Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона

Агонисты дофамина

Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона

Точный контроль и настройка передачи нервных импульсов в центральную нервную систему ответственны за нормальный ход ряда важных процессов.

Так, например, активность дофаминовых рецепторов в определенных структурах мозга отвечает за контроль над движением, настроение, эмоциональный статус. Нарушения (изменения активности рецептора, увеличение или уменьшение уровней дофамина в головном мозге) приводят к развитию различных заболеваний.

Дофамин по существу является одним из основных нейротрансмиттеров (веществ в мозге, ответственных за передачу информации) и относится к группе катехоламинов.

Различные исследования в области показывают, что с возрастом и под влиянием определенных эндогенных факторов (генетическая предрасположенность, высокий уровень свободных радикалов и т. д.

) и экзогенных факторов (уровень загрязнения окружающей среды, лекарств, травм, болезней) уровень дофамина в мозге значительно уменьшается.

Со временем и при наличии резких потерь дофамина медленно, постепенно, серьезные травмы развиваются с серьезными последствиями в долгосрочной перспективе.

Чтобы влиять и контролировать этот процесс, современная медицина активно развивает и внедряет в клиническую практику препараты, которые демонстрируют высокую активность и эффективность (достижение желаемых результатов у большого процента пациентов) на фоне хорошего профиля безопасности (низкий риск развития серьезных побочных эффектов ). Именно этот тип препарата называется агонистом дофамина.

Что такое агонисты дофамина?

Агонисты дофамина, как следует из их названия, активируют специфические рецепторы допамина в центральной нервной системе (головном мозге) и приводят к идентичности с природными, эндогенными дофаминовыми эффектами. Термин «агонист» указывает, что эти препараты имеют выраженное сродство к дофаминовым рецепторам (способность связываться с ними), а также активность (способность связывать рецепторы, вызывающие связанные эффекты).

Агонисты дофамина представляют собой группу препаратов, которые подвергаются развитию, улучшают свои свойства и разрабатывают новые эффективные агенты с лучшей абсорбцией, активностью и долгосрочными эффектами и улучшают профиль безопасности.

Развитие современной медицины и фармацевтической промышленности позволяет синтезировать препараты с точным механизмом действия и реагированием на специфические рецепторы в структурах головного мозга, соответственно тонким контролем и контролем желаемых эффектов.

Для агонистов дофамина целевыми рецепторами являются рецепторы дофамина (D1, D2, D3 и D4), наиболее важным для клинической практики является ответ типа D2-дофаминового рецептора.

Их активация приводит к аналогичному эффекту в результате синтеза в основном дофамин тела, влияющие двигательные действия (точное управление движением, двигательная активность), память и познавательные потенциального в целом, но и эмоциональное равновесие (стабильность настроения), репродуктивное здоровья (путем контроля уровней пролактина).

При дефиците дофамина, например, болезнь Паркинсона развивается, а на слишком высоких уровнях можно развить различные психические и поведенческие расстройства, включая шизофрению.

Когда принмиать агонисты дофамина?

В болезни Паркинсона выявлены дегенеративные изменения дофаминергических нейронов основной нигры. Характерным является дефицит дофамина и нарушенное соотношение дофамина и ацетилхолина. Прямое введение дофамина в организм не влияет, поскольку не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Поэтому вводят предшественник дофамина, такой как L-DOPA. Очень скоро после начала терапии возникают побочные эффекты, такие как гиперкинезия, аритмии, ортостат, агрессивность и т. д., Что требует включения агонистов дофамина в терапию.

Они активируют дофаминовые рецепторы в отсутствие дофамина

Различные представители этой фармакологической группы преимущественно используются в дефиците (слишком низких уровнях) дофамина в мозге, что наблюдается, например, при болезни Паркинсона.

Болезнь Паркинсона по существу является нейродегенеративным заболеванием из-за снижения уровней дофамина и дисбаланса некоторых других нейротрансмиттеров с характерными симптомами.

Чаще всего из-за низкого уровня дофамина наблюдается повреждение тонкой двигательной активности (тремор, несогласованные движения, мышечная ригидность), но и различные психоневрологические события (проблемы со сном, что приводит к частой бессоннице, снижение когнитивной способности, ухудшение памяти и другие).

Не совсем понятны причины развития этого заболевания, но обсуждался ряд факторов (генетическая предрасположенность, возраст, мужской пол, неблагоприятные последствия воздействия окружающей среды пестицидов и тяжелые металлы и т.д.). Основой заболевания является дефицит дофамина.

Другие заболевания, которые развиваются при нарушениях метаболизма дофамина и балансе связаны с реакцией пролактина гомеостаза и включают в себя различные нарушения репродуктивной функцию, аменорею, импотенцию, акромегалии, эректильную дисфункцию, гиперпролактинемию и связанные с ним осложнения, а также для ингибирования лактации.

Препараты этой группы также применяются к некоторым неврологическим заболеваниям, связанным с недостаточностью допамина, некоторыми неопластическими формами и др.

Как правило, препараты используются для первичной и разовой терапии (только агонист дофамина) или как часть комплексной терапии (в сочетании с другими препаратами и лечебными процедурами) при следующих условиях:

  • Болезнь Паркинсона
  • Лекарственная дистония
  • Синдром беспокойных ног
  • Рассеянный склероз
  • Доброкачественное новообразование гипофиза
  • Первичная аменорея
  • Вторичная аменорея
  • Аменорея неуточненная
  • Гиперпролактинемия
  • Поликистозный овариальный синдром
  • Импотенция органического происхождения
  • Сексуальная дисфункция, не вызванная органическим расстройством или заболеванием, в частности при отсутствии генитальной реакции
  • Акромегалия и гипофизарный гигантизм

Наиболее широко используются методы лечения болезни Паркинсона, которые используются в качестве альтернативы стандартной терапии леводопой или как средство снижения потребности в высоких дозах леводопы. Использование этих препаратов на ранних стадиях заболевания приводит к значительной задержке в необходимости леводопы, эффективно влияя на моторные нарушения.

У пациентов с прогрессирующим заболеванием сопутствующее применение агонистов допамина и леводопы и производных приводит к уменьшению требуемой терапевтической дозы.

В целом рекомендуется использовать пациентов с активным возрастом с недавно обнаруженной болезнью и мягкими проявлениями, при этом режим лечения учитывает индивидуальные характеристики пациента. Чаще всего начинается лечение агонистами дофамина и низкими дозами леводопы или монотерапией с соответствующими агонистами дофамина.

Агонисты допамина: агенты и путь введения

Индивидуальные агенты доступны в разных лекарственных формах для достижения оптимального эффекта у отдельных пациентов.

Их чаще всего вводят перорально (в виде таблеток, капсул, препаратов с пролонгированным высвобождением), некоторые из них доступны для парентерального введения (внутривенная инфузия, подкожная инъекция), а также для так называемых трансдермальных терапевтических систем (участки кожи, которые обеспечивают равномерное и контролируемое высвобождение активного вещества).

Есть несколько основных представителей этой группы:

  • бромокриптин: широко используется в различных нарушениях дефицита дофамина, таких как гиперпролактинемия, нарушения менструального цикла, ингибирование лактации (ингибирование), болезнь Паркинсона и тому подобное. При использовании в сочетании с леводопой у пациентов с болезнью Паркинсона, это позволяет снизить дозу леводопы на 30% (что значительно снижает риск серьезных побочных эффектов, связанных с этим лекарственным средством)
  • перголид: используется главным образом в различных режимах лечения болезни Паркинсона
  • Каберголин: он имеет длительный период полувыведения плазмы, и различные исследования, проведенные с ним, демонстрируют высокую эффективность и использование в виде монотерапии в течение по меньшей мере одного года на ранних стадиях болезни Паркинсона
  • ропинирол: особенно популярный препарат для лечения ранних стадий болезни Паркинсона, демонстрирующий высокую эффективность и отсрочку леводопы
  • прамипексол: лекарственный продукт, который эффективно влияет на двигательные симптомы у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями и, в частности, с болезнью Паркинсона
  • Апоморфин: он был впервые использован более 60 лет назад, но быстро потерял популярность из-за неприятных побочных эффектов, связанных с его использованием (сильная тошнота и рвота, но после улучшения его формулы в 1990 году она снова является препаратом выбора, особенно в тяжелых формы болезни Паркинсона

Доза и режим лечения индивидуально определяются для каждого пациента после тщательного обследования и обследования специалистом.

Самостоятельные корректировки лечения создают значительные риски для их общего состояния.

Возможные побочные эффекты (нежелательные эффекты) с терапией агонистом дофамина

Агонисты допамина, как и все известные лекарства, имеют определенные риски возникновения нежелательных эффектов. В зависимости от степени тяжести незначительные, умеренные и серьезные побочные эффекты различаются, и трудно предсказать реакцию организма на отдельных пациентов.

Индивидуальные характеристики пациента, наличие основных заболеваний, потребление других лекарств, повышенная чувствительность к любому из ингредиентов, возраст и т. д. Также важны для определения риска возникновения нежелательных эффектов.

Некоторые побочные эффекты, наблюдаемые при терапии агонистом дофамина, включают следующее:

  • тошнота и рвота
  • дискомфорт в желудке
  • зрительные и слуховые галлюцинации
  • головная боль
  • путаница, головокружение
  • отмеченная сонливость в течение дня
  • сухость во рту
  • ортостатическая гипотония
  • поведенческие изменения (компульсивное переедание, гиперсексуальность и т. д.)

Некоторые побочные эффекты предсказуемы и распространены (например, тошнота и рвота), могут быть приняты профилактические меры, такие как использование соответствующих противорвотных средств.

Хотя редко может ухудшать функцию почек, расстройства печени, анемию, фиброз легких и другие.

Чтобы снизить риск побочных эффектов и взаимодействий, сообщите врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете (с рецептом или без рецепта, включая пищевые добавки).

Особая осторожность когда препараты группы агонистов дофамина вводятся с одновременным применением антигипертензивных агентов (для лечения высокого кровяного давления), определенных антибиотиков, антидепрессантов, диуретиков и др.

Источник: http://medictionary.ru/agonisty-dofamina/

Болезнь Паркинсона: лечение лекарственными препаратами, народным средствами, питание

Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона представляет собой нейродегенеративный процесс с нарушением работы особого отдела мозга – черной субстанции. Биохимически это приводит к недостаточности работы дофаминовой нейротрансмиттерной системы мозга и развитию многочисленных симптомов.

Беря за основу эти моменты, выделяют две линии терапии болезни Паркинсона: замедление дегенерации нервной ткани и регуляция биохимических сдвигов (симптоматическое лечение).

К сожалению, полностью вылечить болезнь Паркинсона не могут даже самые новые препараты, и полное исцеление – дело будущего.

  • Лекарственные препараты
  • Питание
  • Народные средства

Лечение лекарственными препаратами

Среди нейропротективных препаратов следует выделить следующие группы:

  • Антиоксиданты (в том числе мексидол, глутатион, тиоктовая кислота).
  • Факторы роста нервной ткани (мозговые и глиальные факторы роста).
  • Блокаторы кальциевых каналов.
  • Агонисты дофа-рецепторов (представляют собой препараты, относящиеся к обеим линиям терапии).

Однако широкое распространение в лечении заболевания эти препараты не получили из-за неуклонного прогрессирования всех симптомов, недостаточности данных о ведущем механизме развития заболевания.

Именно поэтому в лечении болезни Паркинсона ведущее значение имеет симптоматическая терапия. Препараты данной группы позволяют значимо (а на начальных стадиях и полностью) купировать проявления болезни, поддерживать социальную активность пациентов, снижают риск развития осложнений. Однако препараты данной группы необходимо принимать постоянно на протяжении всей жизни.

Существует пять линий симптоматической терапии, и следует рассмотреть коротко каждую из них.

  • Усиление выработки эндогенного дофамина. Достигается за счет приема предшественника дофамина – леводопы, ведь чистый дофамин не способен проникнуть через гематоэнцефалический барьер. Препараты леводопы используются в мире уже более полувека. При этом согласно статистике, до изобретения препаратов данной группы, продолжительность жизни больных составляла около 9-10 лет. Сейчас же продолжительность жизни больных, при адекватной терапии и курации, практически не отличаются от таковых в среднем среди населения.Леводопа-терапия на данный момент играет важнейшую роль в лечении заболевания. Существуют десятки препаратов (наиболее известны наокм, мадопар, сталево, дуэллин и т.д.). Некоторое ограничение на полномасштабное использование препаратов леводопы оказывают частые побочные эффекты. Их можно подразделить на ранние и поздние:— Сразу после приема препарата нередко развиваются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, а также других систем и отдельных органов. Это могут быть головные боли, нарушения зрения, изменение настроения, запоры, гипотензивные реакции и многое другое. Как правило, такие проявления особенно заметны в первые дни назначенной терапии. При выраженных негативных реакциях следует снизить дозу до минимума, а затем постепенно наращивать до необходимого эффекта.— Поздние негативные реакции проявляются через 5-8 лет от начала лечения. Среди них чаще всего присутствуют насильственные движения, эффект нехватки дозы, нарушения функции дофа-рецепторов. Иногда развиваются стойкие психические нарушения, в том числе развитие галлюцинаций. Данные эффекты требуют пристального внимания со стороны врача. Иногда приходится отказаться от используемого препарата, либо снизить дозировку и перейти на комбинацию препаратов разных групп.
  • Вторая линия возможной терапии заключается в стимуляции высвобождения дофамина. Наиболее часто назначается амантадин в дозе 100-200 мг. Также, используя препараты данной группы можно купировать многие нежелательные лекарственные реакции, проявившиеся при приеме дофа-содержащих препаратов. Наилучший эффект достигается при ригидно-дрожательной форме болезни Паркинсона. Следует осторожно назначать препарат больным с заболеваниями почек, иногда препараты данной группы приводят к развитию отеков.
  • Третьим вариантом терапии является использование агонистов (стимуляторов) рецепторов к дофамину. Классифицируют лекарства данной группы на эрголиновые и неэрголиновые агонисты. Среди эрголиновых наиболее известен бромокриптин, который нашел большее применение в гинекологической практике, а в качестве препарата для лечения болезни Паркинсона используется редко. Не эрголиновые же препараты широко используются, среди них следует отметить следующие лекарственные средства: мирапекс, проноран, реквип-модутаб. Плюсами лекарств является хорошее действие на все проявления больных, наличие легкого антидепрессивного эффекта. Минусами – относительно частые побочные действия.
  • Относительно редко используются препараты, тормозящие обратный захват дофамина (циклодол, акинетон и т.д.). Связано это с выраженными побочными эффектами, прежде всего, со стороны психической сферы. В качестве препаратов данного вида действия при необходимости могут использоваться трициклические антидепрессанты (классический представитель – амитриптилин).
  • Препараты последней группы тормозят разрушение дофамина. Среди них выделяют препараты селегилин, юмекс, энтакапон. Последний, в свою очередь, используется в комбинированном препарате сталево.

В настоящее время выработана следующая схема медикаментозной терапии:
На ранних стадиях болезни может использоваться нейропротекция, как единственное средство лечения. Назначение симптоматической терапии болезни Паркинсона зависит от возраста:

— Возраст больного моложе 50 лет, необходимо изначально назначить амантадин или же препарат из группы агонистов дофаминовых рецепторов.— Возраст 50-70 лет — лечение целесообразно следует начинать с агонистов рецепторов к дофа или амантадина.

— Возраст старше 70 лет — является показанием для назначения леводопы.

При недостаточном эффекте монотерапии, прибегают к комбинации препаратов.

Нейрохирургическое лечение болезни Паркинсона проводится при неэффективности консервативной терапии, появлении моторных флуктуаций, лекарственных дискинезий, быстром прогрессировании проявлений болезни Паркинсона.

Основной вид вмешательства – разрушение некоторых структур таламуса, бледного шара.

Примерно 50% больных отмечают стойкий выраженный положительный эффект, у 25-30% наблюдается незначительная положительная динамика, 10-15 процентов не замечают улучшения состояния, остальные же отметили ухудшение, в некоторых случаях – выраженное.

Питание при болезни Паркинсона

Немаловажную роль играет питание при болезни Паркинсона. Одним из проявлений заболевания, а также частым побочным эффектом многих лекарственных средств, являются запоры. Именно поэтому в пище должно быть необходимое количество клетчатки. Также можно принимать слабительные чаи, чернослив и другие продукты с послабляющим эффектом.

Прием препаратов леводопы не стоит сочетать с приемом белковой пищи. Также не рекомендуются цитрусовые, особенно апельсиновый и грейпфрутовый сок. Стимуляция ферментов печени при приеме этих продуктов приводит к повышению разрушения действующего вещества.

Питание должно быть достаточным, при наличии сопутствующих заболеваний (атеросклероз, сахарный диабет) необходимо учитывать особенности питания при данных патологиях.

Лечение народными средствами

В заключение следует упомянуть так называемые «народные средства от болезни Паркинсона». Сейчас различные немедикаментозные способы борьбы с данным заболеванием набирают популярность, в том числе благодаря некоторым недобросовестным источникам СМИ, в том числе псевдонаучным сайтам.

При решении использования всех этих рецептов, отваров, настоек и сборов следует учесть несколько моментов. Во-первых, следует помнить о том, что ни один из растительных препаратов не имеет доказательной базы. А во-вторых, существует такой простой метод как статистика.

До изобретения современных методик терапии болезни Паркинсона больные, как упоминалось выше, обычно жили не более 10 лет. Тогда как сейчас продолжительность жизни значимо не отличается от нормальной.

Все это говорит о том, что никакая «мудрость предков», «вековой опыт» не имел и не может иметь эффекта при лечении данного заболевания. Тогда как вред многие рецепты могут нанести.

Помните о том, что терапия болезни Паркинсона, методики подбора таблеток для лечения и их дозировок лежат в области компетенции врачей-неврологов. Не занимайтесь самолечением!

Алексей Борисов (врач-невролог)

Практикующий врач-невролог. Окончил Иркутский государственный медицинский университет. Работает в факультетской клинике нервных болезней. Подробнее…

Источник: https://neurosys.ru/bolezni/bolezn-parkinsona/lechenie-bolezni-parkinsona

Агонисты дофаминовых рецепторов

Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона

Препараты из группы агонистов дофаминергических рецепторов представлены производными алкалоидов спорыньи бромокриптином и каберголином, производным пиримидина пирибедилом и современными, более избирательно действующими препаратами: прамипексолом и ропиниролом.

Механизмы действия и фармакологические эффекты

Одно из наиболее перспективных направлений лечения болезни Паркинсона в настоящее время предполагает применение агонистов дофаминовых рецепторов.

Установлено, что постсинаптические дофаминовые рецепторы D1, D2, D3 относительно сохранны при болезни Паркинсона и могут непосредственно реагировать на прямую дофаминергическую стимуляцию, что лежит в основе терапевтического действия агонистов дофамина.

Эти препараты действуют «в обход» дегенерирующих нейронов, а также не увеличивают «кругооборот» дофамина, что, по некоторым данным, позволяет избежать риска усугубления оксидантного стресса.

Предотвращение оксидантного стресса — один из компонентов возможного нейропротективного действия агонистов дофаминовых рецепторов.

Как известно, агонисты дофамина обладают определенной специфичностью в отношении различных рецепторов, что открывает перспективы оптимизации их назначения с возможным улучшением переносимости этих препаратов. В настоящее время изучено пять подтипов дофаминергических рецепторов.

Подтипы D1 и D5 принадлежат к группе D1-рецепторов, тогда как D2, D3, D4 — к группе D2-рецепторов. Основной терапевтической мишенью при болезни Паркинсона служат D2-рецепторы, широко распространенные в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях.

Важная роль в формировании «порога» дискинезий принадлежит D1 и D3.

В последние годы особое внимание уделяют неэрголиновым агонистам дофаминергических рецепторов, в том числе прамипексолу, ропиниролу, а также пирибедилу.

Продемонстрировано влияние пирибедила на все основные симптомы болезни Паркинсона (брадикинезию, тремор, ригидность), а также уменьшение выраженности депрессии.

Установлено также действие пирибедила как антагониста α2-адренорецепторов, что обусловливает положительное влияние на когнитивные и двигательные нарушения при болезни Паркинсона.

Прамипексол связывается с пресинаптическими D2-рецепторами и постсинаптическими D2- и D3-рецепторами; при этом для прамипексола характерно сродство к D3-рецепторам. Активация пресинаптических D2-ауторецепторов угнетает синтез, высвобождение дофамина, а также дофаминергическую нейрональную активность.

По данным исследований, прамипексол, будучи полным агонистом D2-рецепторов, в свою очередь, оказывает выраженное дозозависимое супрессорное влияние на активность дофаминергических нейронов в стриатуме и мезолимбической области.

В противоположность прамипексолу, бромокриптин, перголид и лисурид лишь частично подавляют нейрональную активность, по-видимому, являясь частичными агонистами D2-рецепторов.

Фармакокинетика

Агонисты дофаминергических рецепторов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), однако характеризуются различной биодоступностью. Экскреция агонистов дофаминергических рецепторов происходит преимущественно через почки и частично через кишечник.

Лечение агонистами дофаминовых рецепторов

Традиционно агонисты дофаминовых рецепторов используют как дополнительную терапию для улучшения эффекта леводопы, уменьшения дозы и коррекции флюктуаций.

Другие показания, при которых целесообразно назначение агонистов дофаминергических рецепторов:

  • пролактиномы, гиперпролактинемии и состояния, требующие прекращения лактации, — бромокриптин, каберголин, перголид, лисурид;
  • акромегалия — бромокриптин, перголид, лисурид.

Кроме того, пирибедил используют при нарушениях кровообращения глаза.

Переносимость и побочные эффекты

Отмечается достаточно редкое, но серьезное побочное явление в виде легочного и ретроперитонеального фиброза и эритромелалгии. Прамипексол и ропинирол изредка вызывают внезапные приступы засыпания.

Противопоказания

Основные противопоказания к применению агонистов дофаминергических рецепторов:

  • повышенная чувствительность к алкалоидам спорыньи (бромокриптин, каберголин);
  • психозы, беспокойство в пожилом возрасте, делирий (бромокриптин, каберголин, лисурид);
  • тяжелые формы сердечно-сосудистых заболеваний, неконтролируемая артериальная гипертензия (бромокриптин, пирибедил);
  • беременность и лактация (бромокриптин, каберголин, прамипексол);

Взаимодействие

Характерно уменьшение действия большинства агонистов дофаминергических рецепторов (бромокриптина, каберголина, перголида, пирибедила, прамипексола) при одновременном назначении с блокаторами дофаминовых рецепторов: нейролептиками (фенотиазинами, бутирофенонами, тиоксантенами) или метоклопрамидом.

Не рекомендован также одновременный прием агонистов дофаминергических рецепторов и антибиотиков-макролидов, в том числе эритромицина, поскольку может увеличиваться биодоступность препаратов и выраженность их побочных эффектов.

Возникли вопросы или что-то непонятно? Спросите у редактора статьи – здесь.

Этанол может усиливать побочные эффекты бромокриптина.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Источник: http://surgeryzone.net/lekarstva/agonisty-dofaminovyx-receptorov.html

Применение агонистов дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона: фокус на прамипексол

Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона

Вторым наиболее распространенным возрастным нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера является болезнь Паркинсона (БП).

На протяжении многих лет изучения данного недуга был предложен ряд фармакологических подходов к терапии БП, которые в первую очередь базируются на компенсации характерного дефицита дофамина в нигростриальном тракте центральной нервной системы.

Учитывая эти данные, агонисты дофаминовых рецепторов заняли важную позицию в купировании симптомов болезни с момента получения первого эрголинового производного в 1974 г. и введения его в клиническую практику.

Неэрголиновые агонисты дофамина были разработаны несколько позже с целью снижения количества побочных эффектов их предшественников и рекомендованы для использования как в монотерапии, так и в качестве комбинированного лечения симптомов БП. T.A. Zesiewicz в статье «Dopamine agonists in Parkinson disease: special focus on pramipexole», опубликованной в журнале Consultant (2008; Suppl: S8-20), изложила данные по применению агонистов дофаминовых рецепторов на начальных стадиях БП, сфокусировав внимание на прамипексоле.

Патофизиологическая основа БП заключается в избирательной массовой гибели дофаминергических нейронов в черной субстанции и накоплении в них белка a-синуклеина, отложения которого образуют характерные внутриклеточные включения – тельца Леви.

Уменьшение численности дофаминергических нейронов и количества выделяемого ими дофамина нарушает дофаминергическую иннервацию стриатума, в связи с чем создается дисбаланс между возбуждающими и тормозящими процессами в базальных ганглиях, что обусловливает клиническое ядро болезни в виде сочетания акинезии, тремора покоя, ригидности и постуральной неустойчивости. Распространенные нейродегенеративные процессы также происходят в других структурах головного мозга, относящихся к немоторным проявлениям БП: когнитивным и поведенческим изменениям, обонятельным и вегетативным дисфункциям.

Общие подходы к терапии БП

Препараты леводопы являются наиболее эффективными средствами в симптоматическом лечении моторных нарушений, возникающих при БП, в частности на поздних стадиях заболевания.

Однако развивающиеся со временем побочные эффекты в виде феномена «включения – выключения» или непроизвольных движений (дискинезий) обусловливают необходимость поиска дополнительных или альтернативных медикаментозных средств для контроля симптомов БП.

Поскольку связанный с приемом леводопы феномен «включения – выключения» напрямую зависит от дегенеративных процессов в нигростриатуме, предполагалось, что именно прогрессирующая потеря дофаминовых нейронов является причиной аномальной реакции рецепторов на колебание концентрации леводопы в крови (Stocchi, Olanow, 2004; Olanow et al., 2000).

Эти колебания возникают при приеме леводопы с коротким периодом полувыведения (30-90 минут). В ходе ряда исследований было выдвинуто предположение о том, что обеспечение стабильной концентрации дофаминергического препарата позволит избежать вышеуказанных моторных осложнений (Olanow et al., 1997; Calon et al., 2000).

Исходя из этого, вполне обоснованно начинать терапию дофаминергическими средствами длительного действия, если они показаны, с максимально отстроченным добавлением леводопы в схему лечения, когда симптомы БП уже не контролируются этими препаратами должным образом (Olanow et al., 2001, 2002).

Это также позволит отсрочить начало приема леводопы и появление связанных с ним моторных осложнений.

Применение агонистов дофаминовых рецепторов при БП

Агонисты дофамина можно разделить на два основных класса:

• первого поколения (эрголиновые производные) – дериваты алкалоидов спорыньи (бромкриптин, перголид);

• второго поколения – неэрголиновые, синтетические (прамипексол, ропинирол).

Агонисты дофаминовых рецепторов второго поколения обладают меньшим количеством побочных эффектов, а также селективностью в отношении рецепторов дофамина – связываются только с D2-/D3-рецепторами (прамипексол имеет сродство преимущественно к D3-рецепторам).

При комбинированном применении с леводопой агонисты дофамина уменьшают как выраженность моторных нарушений, так и проявления феномена «включения – выключения» колебаний у пациентов на поздних стадиях БП (Lieberman et al., 1997).

Согласно результатам проспективных двойных слепых многоцентровых исследований, уровень моторных осложнений, связанных с приемом леводопы, значительно снижался, если в качестве препарата для начала терапии использовали перголид, карбеголин, ропинирол или прамипексол (Oertel et al.

, 2006; Bracco et al., 2004; Rascol et al., 2000; Holloway et al., 2004).

Эффективность прамипексола в терапии ранней стадии БП

Прамипексол является синтетическим производным аминобензотиазола, относится к неэрголиновым агонистам дофамина и имеет в семь раз большее сродство к рецепторам D3, чем D2 или D4 (Ling et al., 1999). Его период полувыведения колеблется в пределах 8 (у молодых добровольцев) и 12 часов (у добровольцев пожилого возраста).

Согласно проводимым клиническим испытаниям, терапию прамипексолом целесообразно начинать с субтерапевтической дозы (0,125 мг на один прием) с последующим повышением ее каждые 5-7 дней до достижения индивидуальной, хорошо переносимой поддерживающей дозы, при которой наблюдается терапевтический эффект.

У лиц с БП отмечено положительное влияние прамипексола как в качестве монотерапии, так и в комбинации с леводопой.

В ходе 24-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования эффективности и безопасности прамипексола, в котором приняли участие 335 пациентов с БП на ранних стадиях, препарат хорошо переносился и существенно улучшал моторную функцию и повседневную активность больных по сравнению с плацебо (Shannon et al., 1997).

Испытание CALM-PD, проводимое Parkinson Study Group в 2000 г. с целью сравнения прамипексола и леводопы, являлось первым, в котором была выполнена оценка долгосрочной эффективности различных противопаркинсонических препаратов.

Это рандомзированное многоцентровое двойное слепое клиническое исследование с параллельными группами включало 301 пациента с БП.

В группе прамипексола было зарегистрировано значительно меньше эпизодов возникновения феномена «включения – выключения» и дискинезий, чем при приеме леводопы (отношение рисков 0,45; р 

Источник: https://neuronews.com.ua/ru/issue-article-1392/Primenenie-agonistov-dofaminovyh-receptorov-v-lechenii-bolezni-Parkinsona-fokus-na-pramipeksol

Агонисты дофамина. Новые аспекты пременения при Болезни Паркинсона

Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона

На протяжении последнего десятилетия ведутся активные разработки новых лекарственных препаратов, которые бы оказывали стабильный дофаминергический эффект.

В результате родилась концепция непрерывной дофаминергической стимуляции. На сегодня уже известно, что в то время как короткодействующие дофаминергические препараты быстро вызывают тяжелые дискинезии, назначение препаратов с более длительным периодом действия в аналогичных эффективных дозах редко сопровождается дискинезиями или даже вообще исключает эти осложнения терапии. В настоящее время продолжаются исследования, цель которых – установить, каким образом стабильные уровни дофамина в плазме можно эффективно использовать для получения реальных клинических преимуществ. В этом отношении особого внимания заслуживают новые лекарственные формы агонистов дофамина с модифицированным высвобождением действующего вещества.

Кроме двигательных симптомов, не меньшее, а возможно, и большее влияние на качество жизни больных БП оказывают другие, не связанные с двигательной функцией.

Эти так называемые немоторные симптомы доминируют в клинической картине у пациентов с поздними стадиями БП и вносят значительный вклад в тяжесть нетрудоспособности, нарушение качества и уменьшение продолжительности жизни больных. Несмотря на это, немоторные симптомы БП часто не распознаются и, соответственно, не корректируются надлежащим образом.

Лечение таких симптомов должно быть комплексным и проводиться на всех стадиях БП. Большие надежды возлагаются на лекарственные формы агонистов дофамина с модифицированным высвобождением, которые могут еще больше снизить двигательные флуктуации и риск дискинезий.

Долгое время лечение БП состояло главным образом в улучшении двигательных проявлений болезни. Современные препараты леводопы и агонистов дофамина могут на протяжении многих лет обеспечивать адекватную коррекцию таких симптомов у большинства больных. Однако сегодня уже является доказанным тот факт, что успешное ведение пациента с БП невозможно без надлежащей коррекции немоторных симптомов. Их точная диагностика часто затруднена из-за наложения органических и немоторных симптомов БП. Например, больному БП с низким уровнем физической активности, эмоциальной бедностью и сексуальной дисфункцией можно легко поставить диагноз депрессии, хотя эти симптомы являются проявлением неврологического заболевания, а не расстройством психики.

Депрессию имеют около половины всех пациентов с БП. Появляется все больше доказательств того, что этот симптом является следствием БП и не связан с эмоциональной реакцией на снижение двигательной функции.

Необходимо подчеркнуть, что депрессия у пациентов с БП может быть такой же тяжелой, как и у первично психиатрических больных, однако она отличается качественно.

В недавно завершившемся исследовании сравнивали неврологически здоровых пациентов с депрессией и больных БП с депрессией.

В результате было установлено, что в группе БП были меньше выражены такие симптомы, как печаль, утрата способности радоваться жизни, чувство вины и снижение жизненного тонуса.

Интересно также отметить следующую закономерность: у 70% пациентов с БП и предсуществующей депрессией впоследствии развивается тревожное расстройство, а у 90% пациентов с БП и предсуществующим тревожным расстройством впоследствии развивается депрессия.

Помимо депрессии, качество жизни пациентов с БП значительно ухудшают когнитивные нарушения. К ним относятся замедленное время реакции, исполнительная дисфункция, утрата памяти, а также деменция. Последняя развивается у 20-40% всех больных БП, при этом сначала появляется замедленное мышление, затем трудности с абстрактым мышлением, памятью и контролем поведения.

Несмотря на значительную распространенность, немоторные симптомы не распознаются во время 50% неврологических консультаций. В исследовании Shulman и соавт. пациентов с БП сначала просили заполнить ряд опросников для диагностики тревоги, депрессии и других нарушений, после чего их направляли на консультацию к невропатологу.

Оказалось, что проблемы

•с депрессией имели

44%,

•тревожное расстройство было у

39%

•нарушения сна у

43%

пациентов

Точность диагностики данных состояний лечащим невропатологом была очень низкой:

21%

для депрессии,

19%

для тревожного расстройства

39%

для нарушений сна.

(!!!) Благодаря появлению новых методов лечения ожидаемая продолжительность жизни и средний возраст пациентов с БП увеличиваются. Следовательно, скрининг на немоторные симптомы БП должен стать частью рутинного клинического ведения этой патологии.

Так как депрессия при БП имеет иную природу, стандартные подходы к ее лечению не всегда оказываются эффективными. В этом плане перспективным является применение агонистов дофамина, в частности прамипексола.

В клинических исследованиях было установлено, что прамипексол не только улучшает двигательные симптомы БП, но и проявляет выраженный антидепрессивный эффект.

Однако в этих исследованиях участвовали пациенты с двигательными осложнениями, поэтому уменьшение симптомов депрессии могло представлять улучшение двигательных симптомов под действием лечения.

Чтобы лучше разобраться в этом вопросе, мы провели рандомизированное исследование, в ходе которого изучали эффекты агониста дофамина прамипексола и серотонинергического антидепрессанта сертралина у пациентов с БП без двигательных осложнений.

В семи клинических центрах Италии 76 амбулаторных пациентов с БП и «большой» депрессией, но без двигательных флуктуаций и дискинезий в анамнезе, получали прамипексол 1,5-4,5 мг/сут или сертралин 50 мг/сут. Через 12 нед лечения оценка по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) улучшилась в обеих группах, однако в группе прамипексола было значительно больше пациентов, у которых депрессия полностью купировалась (60,5 по сравнению с 27,3% в группе сертралина; р=0,006).

Прамипексол хорошо переносился – лечение этим препаратом не прервал ни один пациент, в то время как в группе сертралина таких больных было 14,7%.

Несмотря на отсутствие у пациентов двигательных осложнений, в группе пациентов, получавших прамипексол, произошло значительное улучшение двигательной оценки по шкале UPDRS. Таким образом, это исследование показало, что у пациентов с БП прамипексол является выгодной альтернативой антидепрессантам.

БП является хроническим прогрессирующим заболеванием, и на поздних стадиях лечение двигательных и других проявлений БП становится все более сложным.

При этом раннее назначение агонистов дофамина позволяет не только отсрочить развитие индуцированных леводопой двигательных флуктуаций и дискинезий, но и снизить частоту утренней заторможенности и связанных с ней немоторных симптомов.

В этом отношении качественно новый уровень медицинской помощи больным БП могут предоставить лекарственные формы агонистов дофамина с замедленным высвобождением действующего вещества. Очевидные преимущества таких препаратов – более стабильные концентрации дофамина в плазме на протяжении дня, простая схема приема и, соответственно, высокая приверженность пациентов к лечению.

Агонисты дофамина – это соединения, которые активируют дофаминовые рецепторы, таким образом имитируя действие нейротрансмиттера дофамина. Эти препараты используют в лечении болезни Паркинсона, некоторых опухолей гипофиза (пролактиномы) и синдрома беспокойных ног.

Долгое время единственным агонистом дофамина, активным при приеме внутрь, оставался каберголин. Однако недавно появились сообщения, что у пациентов с БП каберголин может вызывать тяжелую митральную регургитацию с последующим кардиогенным шоком, приводящим к смерти.

В настоящее время наиболее перспективным является использование новых лекарственных форм с модифицированным высвобождением неэрголиновых агонистов дофамина, таких как ропинирол и прамипексол.

В теории назначение агонистов дофамина с длительным периодом полувыведения будет иметь следующие преимущества:

•удобство приема – 1 раз в день, что улучшает приверженность пациентов к лечению •улучшенная переносимость благодаря более быстрой десенситизации периферических дофаминергических рецепторов (меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта), меньшему эффекту пиковой концентрации (менее выражена сонливость) и уменьшенной амплитуде колебаний концентрации в плазме и, следовательно, меньшей пульсовой стимуляции рецепторов (ниже риск двигательных осложнений – флуктуаций и дискинезий, а также психиатрических побочных реакций) •улучшенная эффективность, особенно в ночное время и ранние утренние часы. С другой стороны, нельзя исключить теоретический риск того, что использование длительно действующих препаратов может привести к избыточной десенситизации дофаминовых рецепторов и в итоге – к сниженной эффективности. Однако первое опубликованное исследование показало, что такие лекарственные формы являются высоко эффективными.

В настоящее время создана инновационная системы доставки прамипексола на протяжении длительного времени. Выбор прамипексола среди других агонистов дофамина для разработки системы обусловлен его уникальным фармакологическим профилем – этот препарат является полным агонистом и обладает высокой селективностью к семейству дофаминовых рецепторов второго типа (D2).

Система доставки работает по принципу осмотического насоса. В отличие от других подобных систем, требующих заранее сформированных отверстий для выхода действующего вещества, система доставки прамипексола имеет мембрану с контролированной пористостью, которую обеспечивают водорастворимые поры. При контакте с водой (при попадании в желудок) вспомогательные вещества растворяются, что приводит к образованию микропористой мембраны in situ. После этого вода поступает в ядро капсулы, растворяя прамипексол на его поверхности. Внутри системы создается стабильное осмотическое давление, выталкивающее через микропоры раствор действующего вещества наружу. Скорость доставки прамипексола главным образом регулируется размером отверстия. Скорость высвобождения остается постоянной до полного растворения прамипексола, а затем, по мере уменьшения его концентрации в ядре, она постепенно снижается. Фармакокинетические испытания новой системы доставки прамипексола показали, что она позволяет при однократном приеме в сутки поддерживать стабильную терапевтическую концентрацию действующего вещества в плазме независимо от приема пищи.

Источник: http://doctorspb.ru/articles.php?article_id=554

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.