Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами

Содержание

Поддерживающая терапия бисфосфонатами

Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами

 Бисфосфонаты – важный компонент в лечении злокачественных новообразований. В клинической практике их применяют с целью купирования гиперкальциемии при множественной меланоме, метастазах и опухолях молочной железы, раке простаты.

 Препараты данной группы значительно снижают риск осложнений в костной системе и препятствуют метастазированию в кости при раке молочной железы. 

 Бисфосфонаты представляют собой химические аналоги пирофосфатов (Зомета, Вероклас), которые ингибируют резорбцию костей остеокластами. Главный фермент метаболизма мевалоната, ингибируется мощными содержащими азот бисфосфонатами (ризедронат, золедроновая кислота).

Бисфосфонаты при поражении костей

 При диагнозе метастазы в кости, часто у пациента присутствуют боли, переломы, компрессия нервных окончаний, гиперкальциемия. Наиболее частой причиной смерти у этой группы пациентов являются поражения костной системы и им показано включение в схему лечения бисфосфонатов. 

 Опираясь на рентгеновские характеристики метастазы делят на две группы: остеобластические и остеолитические. Если учесть, что эти два вида являются полной противоположностью друг другу, количество и активность остеобластов значительно увеличивается практически при любых метастазах, исключением не являются и остеобластические метастазы рака предстательной железы. 

 Патологическая активация остеокластов является причиной развития осложнений. Бисфосфонаты несколько снижают риск развития костных осложнений.

Например, золедроновая кислота снижает частоту костных осложнений при множественной меланоме и опухолях молочной железы с метастазами в кости.

Также золедроновая кислота снижает риск осложнений и у пациентов с костными метастазами рака предстательной железы, рака легких и других опухолей.  

 Бисфосфонаты довольно прочно вошли в терапевтическую практику, как поддерживающие препараты, но единое мнение по поводу методики их применения, сроков лечения, режимов дозирования у специалистов не сформировалось. 

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

 Костные метастазы возникают в результате реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и метаболически активной костной тканью.  Процессы адгезии опухолевых клеток к костным структурам, инвазии, неоангиогенеза и пролиферации происходят при развитии метастазов.

 После проведения исследований бисфосфонатов предполагается, что они блокируют все вышеуказанные процессы. Было проведено три контролируемых исследования действия клодроната на развитие метастазов костей у женщин с первичным раком молочной железы с высоким риском. По результатам двух из этих исследований клодронат значительно снижает риск развития новых метастазов в костя.

 Продолжают проводиться дополнительные исследования для оценки роли бисфосфонатов в роли профилактической терапии при раке грудной железы и других онкозаболеваниях.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

 Основная причина гиперкальциемии – высокое отторжение кальция из костной ткани. При поражении костей метастазами происходит их разрушение остеокластами и, как следствие, активное высвобождение кальция. Так же пептиды, продуцируемые опухолевой тканью, могут активировать работу остеокластов и снижать секрецию кальция почками.

 Выработка пептида может происходить при онкопатологиях:  опухоли молочной железы, плоскоклеточный рак, множественная меланома, некоторые лимфомы. При начале приема препаратов, через несколько дней у пациента стабилизируется концентрация кальция в крови.

 В рандомизированных исследованиях было выявлено, что норма кальция наблюдалась чаще и сохранялась дольше при использовании препарата золедроновая кислота и бандроната, в отличии от памидроната, хотя разница была и небольшой.

Побочное действие бисфосфонатов

 Наиболее часто в течение суток после внутривенного введения бисфосфонатов возникают транзиторные гриппоподобные явления, такие как лихорадка, артралгии, миалгии. Также может возникать бессимптомная  гипокальциемия. Для ее профилактики рекомендуется применение кальция в дозировке 500-1000 мг/сут и витамина D 400 ЕД/сут внутрь.

 Парентеральное введение может быть назначено только в случае недостаточности витамина D и стойкой гипокальциемии. Бисфосвонаты нефротоксичны, степень урона наносимая ими почкам зависит от дозы и количества внутривенных введений. Назначать данные препараты нельзя при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. Также дозы должны быть снижены, если клиренс колеблется в пределах 30-60 мл/мин.

 Перед каждым назначаемым курсом лечения необходимо контролировать концентрацию креатинина в плазме крови. При назначении препаратов золедроновой кислоты, реже других бисфосфонатов, возможно возникновение остеонекроза нижней челюсти. К такому осложнению в большей степени склонны пациенты, у которых в анамнезе имелись заболевания полости рта.

 Для уменьшения риска осложнений необходимы регулярная санация полости рта, профилактические стоматологические осмотры, а также отказ от оперативных вмешательств на весь курс лечения.

Источник: http://tumor-clinic.ru/metastazy-v-pozvonochnike/podderzhivayuschaya-terapiya-bisfosfonatami/

Костные метастазы. Лечение бисфосфонатами

Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами

   Очень часто больные задают вопрос про альтернативное лечение костных метастазов, когда химио- и лучевая терапии не помогают. Более того, даже не снимают боль. В этом случае рекомендуют терапию хлоридом стронция 89.

А что делать, если лечение  хлоридом стронция 89 недоступно? Ведь далеко не везде есть это препарат,

да и вводить его надо в условиях специально оборудованного кабинета, сам препарат перед применением дополнительно облучают. Такие кабинеты тоже есть далеко не во всех уголках нашей обширной страны. Здесь на помощь могут придти Бисфосфонаты.

Во многих случаях метастазы поражают именно кости. Наиболее часто поражаются позвонки, кости черепа и таза, реже – крупные трубчатые кости конечностей. Все костные метастазы делятся на остеокластические и остеобластические, бывают метастазы смешанного типа.

Различия в этих метастазах хорошо заметны на  компьютерной томографии или рентгеновских снимках. Остеокластические имеют вид «пустого» участка, остеобластические выглядят темнее нормальной кости. 

В большинстве случаев, остеокластические метастазы дает рак почек, желудка, щитовидной железы, а так же большинство гематологических опухолей. Остеобластические метастазы характерны для рака простаты и некоторых раков легких. Смешанные литико-бластические метастазы могут давать рак молочной железы  и простаты.

Костные метастазы очень болезненны. Боль возникает практически у всех людей с метастазами в костях скелета. Только у 1 % костные метастазы не вызывают боли. Далеко не всегда костная боль связана с физической нагрузкой на кости, например, при ходьбе,  часто боли в кости ощущаются и в состоянии покоя.

Причины боли могут быть разные:

  • боли от сдавливание кости разрастающимся метастазом
  • боли от  повышение давления вещества внутри кости из за роста новообразования
  • боли от того, что растущий метастаз сдавливает мягкие ткани около кости

На начальных  стадиях метастаза боль возникает из-за  химических факторов, а именно из-за раздражения нервных окончаний цитокинами и избыточным кальцием внутри кости. Цитокины (информационные молекулы) выделяются самой опухолью. А избыточный кальций в кости образуется из-за “размывания” костной ткани. 

Потом появляется боль из-за физического повреждения кости (например, истончения кости).  Эта боль усиливается при нагрузках на кость и предупреждает о том, что в месте боли может произойти патологический перелом.

Для того, чтобы уменьшить костные боли, не допустить развития метастазов и связанных с ними переломов, не допустить избытка кальция в организме из-за «растворения» костной ткани под действием метастаза,

и используются бисфосфонаты.

БИСФОСФОНАТЫ

Бисфосфонаты – это класс препаратов, предотвращающих потерю костной

массы. Эти препараты подавляют деятельность остеокластов или блокируют

разрушение кости остеокластами.

Костная ткань человека постоянно обновляется. Новая костная ткань

создается остеобластами, старая костная ткань удаляется клетками –

остеокластами. Остеокласты удаляют костную ткань, деминерализуя ее

и разрушая коллаген. В здоровом организме процессы создания и удаления

костной ткани сбалансированы. Однако, при костных метастазах необходимо

блокировать деятельность остеокластов, так как  и без того под воздействием

опухоли происходит усиленное разрушение костной ткани.

Бисфосфонаты  поглощаются остеокластами в местах разрастания метастаза.

Остеокласты после этого существенно замедляют свою деятельность,

в некоторых случаях  вплоть до полной остановки процесса разрушения

кости. Бисфосфонаты также препятствуют образованию самих остеокластов. 

Они делают остеокласты саморазрушающимися или рано умирающими,

изменяют сигнализацию между остеокластами и остеобластами, создают 

барьер между костью и остеокластом.

Бисфосфонаты можно разделить на две группы по содержанию в них азота. 

При этом бисфосфонаты,в строении которых присутствует азот,  обладают более выраженным терапевтическим эффектом, чем  бисфосфонаты без азотного остатка. Это происходит потому, что они не усваиваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное действие.

Первое поколение бисфосфонатов, не содержащих азота, – Тидронат, Клодронат и Тилудронат, вошли

в клиническую практику около тридцати лет назад. В сравнении с ними бисфосфонаты, содержащие

в молекуле один атом азота – Памидронат, Алендронат и Ибандронат, обладают большим эффектом защиты кости от разрушения. А один из самых совершенных бисфосфонатов нового поколения – Золедроновая кислота содержит в своей молекуле два атома азота.

Применение бисфосфонатов в течение последних лет стало нормой лечения больных с костными метастазами. Бисфосфонаты уменьшают разрушение кости, сдерживают разрастание костных метастазов

и снижают риск развития осложнений при костных метастазах.

 

  • Бифосфонаты проникают в костную ткань и взаимодействуют с  гидроксиапатитом (минералом, составляющим большую часть костной ткани).
  • Концентрируются вокруг остеокластов, создают высокую концентрацию в местах начавшегося разрушения кости.
  • Нарушают формирование цитоскелета остеокластов и препятствует увеличению остеокластов, что приводит к сокращению темпа разрушения кости.  
  • Снижают выделение лизосомальных ферментов остеокластами, благодаря чему снижается разрушительная способность остеокластов.
  • Подавляют передачи межклеточных сигналов, отвечая на которые остеокласты начинают свою разрушающую активность.
  •  Затрудняют проникновение  остеокластов в костную ткань.
  •  Подавляют сцепление опухолевых клеток с костной тканью.

Так как разрушение костной ткани наблюдается не только при остеокластических, но и при остеобластических метастазах, бисфосфонаты могут использоваться при поражении костей вне зависимости от типа метастазов.

До настоящего времени нет свидетельств неблагоприятного влияния бисфосфонатов на организм пациента (за исключением крайне редких случаев остеонекроза челюсти).

Препараты бисфосфонатов

Применяя бисфосфонаты в онкологии, врачи стремятся достигнуть следующих целей:

  • лечение и профилактика болевого синдрома при остеолитических метастазах
  • лечение и профилактика гиперкальциемии
  • профилактика патологических переломов.

Для этого применяются следующие бисфосфонаты:

  • Клодронат и Бондронат (для внутривенного введения и приема перорально)
  • Памидронат и Золедронат (только внутривенно).  

Считается, что Памидронат эффективнее снимает болевой синдром. Проводились исследования –  сравнивали Клодронат и Памидронат. При пероральном (в форме таблеток) употреблении Клодроната болевой синдром снимался у 15% пациентов, при внутривенном введении – у 25%. А при применении Памидроната (внутривенно) боль проходила у 30% пациентов.

Однако при последующем динамическом наблюдении патологические переломы возникали реже у тех, кто постоянно принимал Клодронат в форме таблеток.

Только у 10% пациентов, принимавших Клодронат в форме таблеток, случились переломы. В группе, где Клодронат вводили внутривенно, переломы произошли у 18,4% пациентов.

В группе, где применяли Памидронат внутривенно, 15,6% пациентов столкнулись с проблемой патологических переломов.

Согласно рекомендациям ASCO  при раке молочной железы Памидронат и Золендронат обладают сопоставимой эффективностью.  Однако, некоторые авторы указывают на результаты независимого исследования, в котором было показано значимое преимущество Золендроната над Памидронатом, выражавшееся в дополнительном 20% снижении частоты костных метастаз.
 

В таблице Вы можете найти наиболее популярные торговые наименования всех классов бисфосфонатов.

Не смотря на это, применение бисфосфонатов не гарантирует больного от наступления костных метастазов. Однако, на основании имеющейся статистики однозначно прослеживается положительный эффект от использования бисфосфонатов совместно с основной терапией  у онкологических больных с костными метастазами.

Новейшие препараты для лечения костных метастазов

В настоящее время на рынок выходят препараты с другим принципом подавления остеолиза, не таким как

у бисфосфонатов. Среди самых успешных, на мой взгляд, можно выделить  Деноcумаб, (Эксджива, Пролиа). По результатам некоторых исследований получены свидетельства о преимуществе Деноcумаба

над Золедронатом. Также очень эффективен (но, к сожалению, безумно дорог) препарат  Кабозантиниб.

Этим новейшим препаратам я впоследствии посвящу отдельную статью.

Врач-онколог

А.В. Рева

Источник: http://www.onkolog-rf.ru/kostnye-metastazy-bisfosfonaty

Метастазы в кости

Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами

01 АВГ 2017

Онкология

Каждая злокачественная опухоль чувствительна к определённому набору лекарственных средств. Именно поэтому при обнаружении метастаза в первую очередь необходимо установить источник — материнскую опухоль, рассеивающую по организму раковые клетки. Отсутствие информации о первоисточнике не позволит провести оптимального лечения рака.

Но при метастазах в костях есть лекарственные средства общие для всех злокачественных опухолей, которые сегодня называют остеомодифицирующие агенты (ОМА).

Метастазы в кости — это боль, снижение физической активности и высокая вероятность переломов, весь этот набор неприятностей традиционно называют костными осложнениями.

  • Боль отмечается в 60–80% случаев поражения костной ткани, интенсивность её различается, но несомненно, что она ограничивает пациента в движениях и существенно меняет качество его жизни.
  • Переломы на фоне опухоли не имеют тенденции к «зарастанию», то есть восстановление целостности кости почти невозможно, что опять-таки усугубляет невысокое качество жизни при уже имеющейся боли и снижении активности.

Остеомодифицирующие агенты предотвращают будущие костные осложнения и уменьшают боль. Они не заменяют лекарственное противоопухолевое лечение — химиотерапию и гормональное воздействие, не исключают лучевой терапии, а только дополняют их. Главное — все ОМА применяются только при уже имеющихся костных метастазах, но не при метастазах вообще.

Несколько исследований продемонстрировали способность бисфосфонатов в некоторых случаях рака молочной железы снижать вероятность метастатического поражения костной ткани, тем не менее, соотношение пользы и риска развития токсических реакций оказалось совсем неоднозначным. Поэтому сегодня ОМА назначаются только при метастазах в кости, но если с их помощью удаётся предотвратить образование новых очагов — это успех.

Какие препараты используются?

Более двух десятилетий препараты для лечения и профилактики вторичного опухолевого поражение костной ткани были представлены только одной группой лекарств — бисфосфонатами, но когда моноклональное антитело деносумаб продемонстрировало хороший результат даже при исчерпании эффекта бисфосфонатов, обе группы справедливо объединили под общим названием остеомодифицирующие агенты.

При этом лидирующая роль принадлежит заслужившим хорошую репутацию у сотен тысяч больных бисфосфонатам и остающихся на страже и по сей день. Бисфосфонаты выбраны в качестве первого лечебного средства.

Моноклональное антитело не менее эффективно, в чём-то даже имеет преимущество, но не отличается приемлемой стоимостью лечения, что немаловажно.

Тем не менее, именно экономический показатель отодвинул препарат на второй план.

В своем арсенале онкологи имеют бисфосфонаты трёх генераций:

  • первая и самая «древняя» клодронат,
  • вторая — памидронат,
  • третья — ибандронат и золедронат.

По фармакологическому действию все бисфосфонаты разделяются на две группы:

  1. Азотсодержащие соединения — памидронат, ибандронат и золедронат.
  2. Не содержащие азота — клодронат.

Полностью человеческое моноклональное антитело стоит особняком, это таргетный препарат, нацеленный на прерывание всего лишь одного звена в цепочке образования метастаза в кости, но именно это звено — главное, с его разрывом рушится весь механизм.

Строение кости

Для продолжения разберём строение кости и её метаболизм. Кость состоит из органического матрикса и минерального вещества.

Минеральное вещество — частично кристаллизованный гидроксиапатит — формирует решётку кости, которую переплетает эластичный органический матрикс, преимущественно, коллаген I типа, на долю которого приходится 90–95%, остальное — белки, остеокальцин и множество других важных веществ.

За образование кости отвечают клетки остеобласты, синтезирующие белки органического матрикса. В окружении минерализующего матрикса остеобласт превращается в костную клетку — остеоцит.

Противоположные по функции остеобластам клетки — остеокласты, они осуществляют резорбцию — разрушение кости. Остеокласты вырабатывают ферменты, разрушающие сначала минеральное вещество, а затем и органический матрикс.

Такова природа кости: одновременно образуется новая кость, старая кость разрушается. Это называется процессом ремоделирования костной ткани.

Процесс ремоделирования проходит всю человеческую жизнь, в детстве процессы образования кости преобладают над разрушением, в зрелом возрасте они практически равноценны, а в старости разрушение обгоняет создание новой кости.

В норме линейная резорбция — разрушение костной ткани составляет около 50 мк в день, формирование идёт значительно медленнее, около 1 мк в день. Время, необходимое для создания одной костной структурной единицы — 3–5 месяцев.

Что происходит в кости при метастазах?

Активация разрушителей кости — остеокластов осуществляется биологически активными веществами, вырабатываемыми опухолью.

Вероятность развития метастазов в кости выше, чем выше минеральная плотность кости, тогда как при остеопорозе — возрастном разрежении ткани, этот показатель ниже.

Казалось бы, что лизис кости при остеопорозе должен быть более благоприятен для возникновения на этом фоне метастазов, но получается как раз наоборот.

При раке метастазами чаще поражаются позвонки (50–70%) и бедренные кости (30–50%). Частота патологических переломов зависит от выполняемых функций и степени разрушения поверхностного кортикального слоя, где он тоньше, там вероятность перелома выше.

Переломы в 60% случаев осложняют раковое поражение бедренных костей, в 35% — рёбер и 30% — плечевых костей.

У 80% больных при метастазах в костях имеются боли разной степени выраженности, но имеющие одну особенность — они не проходят в состоянии покоя, немного изменяя свою интенсивность на протяжении суток.

Боль возникает из-за вовлечения в раковый процесс нервных окончаний и раздражения их выделяемыми раковыми клетками простагландинами, растущий метастаз растягивает и сдавливает ткани — это тоже проявляется болью. Небольшие, ещё не обнаруженные переломы тоже вносят свой болевой «вклад».

Если очень тщательно, буквально под лупой, рассматривать поражённые опухолью позвонки, то почти в половине случаев можно найти перелом.

Длинные трубчатые кости конечностей очень часто ломаются при незначительном превышении осевой нагрузки, такие переломы, как правило, не остаются незамеченными из-за сильнейшей боли и невозможности движений.

Как обнаруживают метастазы

Сцинтиграфически и рентгенологически. Нельзя опираться только на показание одного из методов, каждый имеет свои пределы.

Остеосцинтиграфия (ОСГ) — введение радиоактивных изотопов или радиофармпрепарата (РФП), собирающихся в опухоли и регистрируемых аппаратом, как скопление светящихся точек.

К сожалению, ОСГ не всегда регистрирует остеолитические очаги, преимущественно представленные полостями в кости, накопление РФП происходит только в остеобластах, при недостатке этой клеточной формации возможна картина близкая к норме.

При быстрорастущих метастазах также возможно снижение захвата РФП, что можно принять за норму. Накопление РФП регистрируется при артрозах и травмах. Поэтому необходимо данные сцинтиграфии обязательно проверять рентгеном.

Имеется в виду банальное рентгенологическое исследование, не потому что оно более информативно, а исключительно «по нужде». Если имеется возможность проведения МРТ, то лучшего и предложить нельзя.

В идеале и изотопного исследования можно было бы избежать, имея финансовую возможность проводить только МРТ всего скелета.

Если при рентгенографии очаг, накапливающий РФП при ОСГ, представляется нормальной тканью, это совсем не значит, что кость здорова, просто поражение очень небольшое, и его не видно, необходимо прибегнуть к МРТ.

Ценность МРТ для выявления костной патологии несомненно выше, чем КТ. Если при МРТ очага разрушения в кости нет, то можно на время успокоиться. Делать КТ после МРТ для обнаружения не проявляющегося при МРТ очага, неразумно со всех точек зрения. Более чёткого метода, позволяющего в ранней стадии обнаружить деструкцию, чем МРТ на настоящее время просто нет.

В дальнейшем при лечении контролировать состояние кости нужно в том же порядке, не исключая ни одного этапа. Только тогда можно будет не только объективно оценить результаты терапии, но и минимизировать расходы.

При явном прогрессировании костных метастазов МРТ может стать излишней, всё будет видно на обычном рентгене.

Отказ от проведения обследования именно этим методом должен быть обоснован только его нецелесообразностью, а не экономическими соображениями.

Как действуют на кость ОМА

«Точка приложения» для любого бисфосфоната — разрушитель кости остеокласт.

Непосредственное разрушение кости осуществляется не опухолевыми клетками, а именно остеокластами, активированными продуктами жизнедеятельности опухоли.

Бисфосфонат депонируется в костном матриксе, при остеолизе — разрушении кости он высвобождается в окружающие ткани, создавая весьма высокие концентрации, и убийственно воздействует на остеокласты.

Главное фармакологическое действие всех бисфосфонатов заключается в подавление активности остеокластов, ограничение их численности путём угнетения формирования их из клеток-предшественников и, в конечном итоге, запуск апоптоза — запрограммированной смерти клеток.

Остеобласты тоже дают «позывные» для активизации остеокластов. Воздействуя на остеобласты, бисфосфонаты также ингибируют синтез остеокластстимулирующих факторов. Именно на это звено точечно действует моноклональное антитело деносумаб, не дозволяя остеобластам выработать вещество, стимулирующее созревание и активацию остеокластов.

Бисфосфонаты оказывают на опухолевые клетки и непосредственное цитотоксическое действие, снижают прикрепление опухолевых клеток к костной ткани и инвазию — проникновение их вглубь кости.

Существуют также и другие, менее важные пути, предотвращающие костную резорбцию.

Таким образом, все бисфосфонаты, вне зависимости от генерации, приостанавливают патологическую костную резорбцию, проявлениями которой костные осложнения.

Как принимать лекарства

Несмотря на довольно продолжительное использование бисфосфонатов, в настоящее время нельзя отдать предпочтение какому-либо из них при лечении осложнений метастазов рака в кости.

Все бисфосфонаты одинаково эффективны, предпочтительнее тот, который более удобен для больного и вызывает меньше побочных реакций. Наиболее предпочтителен приём препаратов «через рот», но такую форму имеет только клодроновая и ибандроновая кислоты.

Основное правило по времени их приёма: только натощак и запивать только водой, потому что в присутствии минеральных элементов они теряют активность.

Большинство препаратов требует внутривенного введение, ибандроновая и золендроновая кислота вводятся довольно быстро, а вот памидроновую кислоту необходимо капать внутривенно не менее 2 часов, а лучше дольше. Все бисфосфонаты обладают повреждающим почки действием, посему регулярно требуется сдавать биохимический анализ крови на креатинин — показатель функциональных возможностей почек.

Деносумаб вводится подкожно, подобно введению инсулина, что очень удобно. Но стандартные рекомендации по использованию препарата — когда нельзя применять бисфосфонаты. Это отсутствие эффекта от лечения, почечная недостаточность, «сложные» вены.

Но препарат лучше проявил себя при крупных метастазах, поражении позвоночника и быстро снимает болевой синдром. Все препараты вводятся каждые 3–4 недели, но оптимальная длительность лечения не определена, если всё проходит хорошо, то не менее года.

При появлении костных осложнений — усиление боли и перелом — лечение любым бисфосфонатом прекращается, начинается терапия деносумабом. Не следует проводить лечение при значительном ухудшении состояния больного, потому что эти препараты могут помочь только с предотвращением костных осложнений, но не влияют на активность и жизнь опухоли.

Мы поможем вам разобраться, какую клинику и врача выбрать чтобы лечение при метастазах в кости было максимально эффективным, звоните: 8 (800) 777-37-25.

Источник: https://mednavi.ru/metastazy-v-kosti/

Лечение костных метастазов

Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами

При распространении рака простаты в другие органы одними из первых поражаются кости. Костные метастазы могут быть источником боли, а также приводить к другим проблемам, таким как переломы костей или повышение уровня кальция в крови, что может быть не просто опасным, а опасным для жизни.

Если появились очаги роста раковых клеток за пределами простаты, первостепенной задачей лечения является замедление или предотвращение роста раковых клеток в костях.

Своевременное лечение позволяет устранить боль и предотвратить ряд грозных осложнений.

Применяемая для лечения основной опухоли гормональная, химио- и вакцинотерапия может помочь и в лечении костных метастазов, однако существуют специфические, влияющие именно на кости и возможные проблемы от метастазов в костях, методы лечения.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты – группа лекарственных препаратов, замедляющих активность клеток костной ткани, называемых остеокластами.

Эти клетки в норме разрушают твердую минеральную структуру костей, что необходимо для сохранения их нормального функционирования.

При появлении метастазов в костях, остеокласты, находящиеся в этих очагах, становятся избыточно активными, что, собственно, и приводит к проблемам.

Бисфосфонаты могут быть использованы для:

  • уменьшения болей и снижения уровня кальция в сыворотке крови при наличии костных метастазов;
  • замедления роста раковых клеток в костях и предотвращения патологических переломов костей;
  • укрепления костей у мужчин, получающих гормональную терапию.

Золедроновая кислота (Зомета) – наиболее часто используемый бисфосфонат при раке простаты. Это лекарство вводится внутривенно, обычно 1 раз в 3-4 недели. Одновременно назначается витамин Д и препараты кальция для предотвращения проблем, связанных с низким уровнем кальция в крови.

Некоторые врачи используют другие бисфосфонаты для лечения рака простаты, с метастазами в кости. Бисфосфонаты обладают побочными эффектами, включающими гриппоподобные симптомы и боли в костях и суставах. Также они могут приводить к проблемам с почками, поэтому при нарушениях функции почек должны использоваться с осторожностью или не использоваться вообще.

Редким, но очень серьезным побочным эффектом этих лекарств является некроз челюстных костей. Это происходит вследствие нарушения кровоснабжения части костной ткани, которая отмирает.

Это приводит к выпадению зубов и развитию инфекции в пораженной костной ткани, которые очень трудно поддаются лечению. У многих людей данная проблема возникает после лечения и протезирования у стоматолога во время лечения бисфосфонатами.

Поэтому многие врачи онкологи требуют справку от стоматолога об отсутствии проблем с зубами или завершения лечения зубов перед началом лечения бисфосфонатами.

Поддержание должной гигиены ротовой полости с помощью зубной нити или регулярной чистки зубов, правильная установка зубных протезов и регулярный осмотр стоматолога могут предотвратить появление некроза челюстных костей.

Денозумаб

Это другой препарат, который назначается при развитии костных метастазов при раке простаты. Подобно бисфосфонатам, денозумаб также блокирует активность остеокластов, но делает это по-другому. Это лекарство используется для:

  • предотвращения или отсрочки таких проблем, как переломы костей при распространении рака простаты на кости, оно может быть эффективно, когда уже золедроновая кислота больше не действует;
  • замедления распространения рака в кости у мужчин без признаков метастазов в кости, но с сохраняющимся высоким уровнем ПСА, даже несмотря на проводимую гормональную терапию.

Это лекарство вводится подкожно 1 раз в 4 недели. Получающим данное лечение часто добавляют к лечению кальций-содержащие препараты и витамин Д для предупреждения проблем, связанных с низким уровнем кальция в крови.

Общие побочные эффекты: тошнота, диарея, чувство усталости и слабость. Также, как и при приеме бисфосфонатов, возможно развитие некроза челюстных костей. Поэтому необходимо придерживаться и выполнять все перечисленные выше профилактические мероприятия.

Кортикостероиды

Некоторые исследования подтвердили, что прием кортикостероидов (таких как преднизолон и дексаметазон) могут помочь уменьшить боли в костях у некоторых мужчин. Они также снижают уровень ПСА.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ)

Лучевая терапия может помочь устранить боль, особенно если эта боль ограничена одной или только несколькими областями скелета. Излучение может быть направлено на опухоль в позвоночнике, что может уменьшить давление на спинной мозг в некоторых случаях. Лучевая энергия может также помочь уменьшить другие симптомы, путем уменьшения опухолей в других частях организма.

Радиофармпрепараты

Радиофармпрепараты (РФП) – это лекарства, содержащие радиоактивные элементы. Они вводятся внутривенно и оседают в поврежденных костях (пораженных метастазами рака простаты).

Оказавшись там, они излучают радиоактивную энергию, которая убивает раковые клетки. Это лекарство может использоваться также при множественном поражении костей скелета.

В отличии от пучка излучения (при ДЛТ), эти лекарства могут добраться до всех поврежденных костей одновременно.

РФП, используемые для лечения метастазов рака простаты в кости, включают в себя:

  • стронциум-89;
  • самариум-153;
  • радиум-223.

Все эти лекарства могут помочь облегчить боль, вызванную костными метастазами. Радиум-223 показал свою эффективность и возможность продления жизни только у больных с костными метастазами (в отличии от метастазов в другие органы, такие как легкие). Поэтому для этих больных он может применяться в качестве раннего лечения.

Основным побочным эффектом данных лекарств является уменьшение количества кровяных клеток (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и др.), что повышает риск инфекционных заболеваний или кровотечений, особенно если изначально имеется снижение их количества. Есть и другие побочные эффекты, подробнее о которых Вы можете узнать у вашего врача.

Обезболивающие препараты

При правильном назначении обезболивающих препаратов (от нестероидных противовоспалительных препаратов до наркотических анальгетиков) могут быть достаточно эффективны.

Вы можете волноваться из-за возможного привыкания к данным лекарствам, но это не считается проблемой, если данные препараты назначаются для уменьшения болей, связанных с раком. Такие симптомы, как сонливость и запоры, являются характерными при приеме данных препаратов.

Как правило, их уменьшение возможно при коррекции дозы применяемого лекарства или добавления к лечению других лекарств.

Обезболивающие препараты лучше действуют при регулярном приеме. Эффективность снижается, когда их принимают только при усилении болей. Существуют формы препаратов, требующих одно-двукратного приема в день, а также с пролонгированным действием, принимать которые можно один раз в несколько дней.

Если Вы испытываете боль, связанную с раком простаты, очень важно, чтобы она эффективно лечилась. Не бойтесь рассказывать о своих симптомах врачам для своевременной корректировки лечения. 

Источник: http://xn--c1akhlbju6h.xn--80adxhks/rak-prostaty/lechenie-i-reabilitatsiya/item/57-lechenie-kostnykh-metastazov

Бисфосфонаты – поддерживающая терапия

Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами

В клинической практике бисфосфонаты являются важным компонентом лечения онкологических больных, лекарственные средства данной группы применяются для купирования гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и используются для лечения пациентов с множественной миеломой, метастазами рака молочной железы, простаты.

Бисфосфонаты снижают риск осложнений со стороны костной системы. Кроме того, у женщин, страдающих раком молочной железы с высоким риском образования метастазов, применение бисфосфонатов может препятствовать метастазированию опухоли в кости. Бисфосфонаты представляют собой синтетические аналоги пирофосфата – Зомета, Верокласт и т.д.

Данные препараты ингибируют резорбцию костной ткани остеокластами посредством нескольких механизмов.

Более мощные азотсодержащие бисфосфонаты (ризедронат, памидронат, золедроновая кислота) ингибируют фарнезилдифосфатсинтазу, являющуюся ключевым ферментом метаболизма мевалоната, а также снижают интенсивность пренилирования эссенциальных ГТФ-связывающих белков.

Применение бисфосфонатов при поражении костной системы

Бисфосфонаты показаны к применению при поражениях костной системы, которые являются основной причиной смертности в группах пациентов с метастазами в кости. При наличии метастазов в костях нередко возникают боли, переломы, компрессия спинного мозга или нервных корешков, а также гиперкальциемия.

На основании рентгенографических характеристик костные метастазы часто описываются как остеобластические или остеолитические.

Остеобластические и остеолитические дефекты костной ткани являются двумя полярными вариантами, однако число и активность остеокластов возрастает в большинстве случаев метастатического поражения костей, в том числе при типичных остеобластических метастазах рака простаты.

Как установлено, ключевую роль в возникновении и развитии осложнений со стороны скелета играет патологическая активация остеокластов.

При применении бисфосфонатов уменьшается риск осложнений со стороны скелета при самых разных злокачественных новообразованиях.

В частности, при использовании памидроната и препаратов золедроновой кислоты в группах пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы с метастазами в кости наблюдается снижение частоты костных осложнений.

Кроме того, под действием золедроновой кислоты у больных с заболеваниями костные метастазы рака простаты, рак легких и прочих солидных опухолей также наблюдается снижение риска костных осложнений. Несмотря на то что бисфосфонаты прочно вошли в клиническую практику в качестве препаратов поддерживающей терапии для лечения пациентов с метастатическим поражением костной ткани, на сегодняшний день пока не выработан единый подход в отношении оптимальных сроков, режима введения, а также продолжительности курса лечения для профилактики костных осложнений.

Применение бисфосфонатов при метастазах в кости

Возникновение костных метастазов характеризуется наличием реципрокного взаимодействия между опухолевыми клетками и метаболически активной костной тканью. При росте и прогрессировании метастазов происходит адгезия опухолевых клеток к костным структурам, инвазия, неоангиогенез и пролиферация.

На основании доклинических исследований высказано предположение, что бисфосфонаты ингибируют каждый из вышеописанных этапов патогенеза.
В ходе трех рандомизированных контролируемых исследований оценивалось влияние клодроната на развитие костных метастазов у женщин с первичным раком молочной железы при наличии высокого риска.

Согласно результатам двух из трех клинических испытаний, клодронат значительно снижал частоту возникновения новых метастазов в костной ткани.

В настоящее время проводятся дополнительные клинические исследования с целью анализа роли бисфосфонатов в качестве средства адъювантной терапии при раке молочной железы, а также при других злокачественных новообразованиях.

Бисфосфонаты и гиперкальциемия

Гиперкальциемия, которая наблюдается в злокачественных новообразование, возникает главным образом вследствие повышенного высвобождения кальция из костной ткани. При наличии метастатического поражения костей высвобождение кальция из них происходит из-за локальной деструкции костной ткани остеокластами.

Кроме того, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может возникать вследствие секреции опухолевой тканью пептида. Под действием пептида возникает гиперкальциемия из-за активации остеокластов, а также по причине сниженной экскреции кальция почками.

Выработка пептида наблюдается при различных злокачественных новообразованиях, таких как рак молочной железы, плоскоклеточный рак, почечно-клеточный рак, множественная миелома, и некоторых типах лимфом.

 
При наличии гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, наиболее эффективными лекарственными средствами являются бисфосфонаты для внутривенного введения. В США препаратами выбора для лечения как легкой, так и выраженной гиперкальциемии являются памидронат и золедроновая кислота.

При применении этих лекарственных средств уже спустя несколько дней после начала терапии у большинства пациентов нормализуется концентрация кальция в плазме крови; ответ на терапию продолжается 1-4 нед.

На основании данных, полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований, был сделан вывод, что при использовании внутривенных форм препаратов золедроновой кислоты и ибандроната нормокальциемия наблюдалась чаще и сохранялась дольше, чем при использовании памидроната, хотя различия были сравнительно небольшие.

Побочные эффекты бисфосфонатов 

Наиболее характерные побочные эффекты связанные с внутривенным введением бисфоофонатов, включают острофазовые реакции транзиторные гриппоподобные явления (лихорадка, артралгии и миалгии), развивающиеся в течение 24 часа после приема препарата. Также характерна гипокальциемия, однако она редко сопровождается какими-либо симптомами.

Для профилактики возникновения симптомов гипокальциемии рекомендуется назначать кальций (500-1000 мг/сут.) и витамин D (400 ЕД/сут.) внутрь. При наличии недостаточности витамина D, а также в случае устойчивой гипокальциемии, что наблюдается редко, показано парентеральное введение данного витамина.

Бисфосфонаты обладают выраженной нефротоксичностью, степень которой зависит от суммарных доз, а также от кратности внутривенного введения препаратов. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин назначение препаратов данной группы противопоказано. Кроме того, дозы бисфосфонатов следует снизить при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин.

Перед началом каждого курса лечения бисфосфонатами следует оценивать концентрацию креатинина в плазме крови.
При применении препаратов золедроновой кислоты, а также других бисфосфонатов имеется повышенный риск остеонекроза нижней челюсти. Почти у всех пациентов, у которых развилось это осложнение, имелись заболевания полости рта в анамнезе.

Для снижения риска остеонекроза в группах пациентов с повышенным риском показаны тщательная санация полости рта, регулярное стоматологическое обследование, а также отказ от стоматологических оперативных вмешательств в процессе лечения препаратами золедроновой кислоты.

Источник: http://www.onkodoktor.ru/bisfosfonatyi

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.