Эндофтальмиты как осложнение анти-VEGF терапии

Анти VEGF препараты

Эндофтальмиты как осложнение анти-VEGF терапии

В последние годы стали активно разрабатываться и внедряться инновационные методы консервативного лечения ретинопатии сетчатки, сопровождающейся неоваскуляризацией.

Клиницистам стали доступны средства, способные блокировать сосудистый фактор роста эндотелия (vascular endothelial growth factor или VEGF), который считается ключевым звеном в процессе неоваскуляризации, а также сосудистой гиперфильтрации сетчатки.

При этом, применение большинства из них, в сочетании со стандартной терапией, улучшает отдаленный прогноз заболевания.

Впервые о VEGF заговорили в 1983 году, как о факторе способствующем увеличению сосудистой проницаемости опухолей. VEGF относится к гомодимерным гликопротеинам и структурно сходен с фактором роста тромбоцитов.

Он обладает способностью, связываться с 5 типами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность.

Известно, что большинство физиологических и патологических процессов обусловлены нарушениями системы VEGF-VEGFR, включая эмбриогенез, регулирование женской репродуктивной функции, беременность, заживление ран, развитие диабетической ретинопатии, рост опухолей, возникновение ишемических болезней.

Также VEGF задействован в процессах раннего постнатального ангиогенеза.

В сосудистой стенке взрослых, VEGF оказывает влияние на нескольких уровнях: как фактор, способствующий выживанию эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость и обеспечивает свойства мощного вазодилятатора. Гломерулогенез и функции почечного гломерулярного фильтра в почках, также находятся под ген-зависимым строгим контролем VEGF.

Помимо физиологического, VEGF также имеет другие действия и эффекты, которые запускаются некими патогенетическими механизмами, но являются полезными и включают в себя возможность стимулировать образование коллатерального кровообращения, необходимого для выживания клеток, подвергшихся гипоксии, а также улучшение трофики в процессах заживления ран.

Сегодня анти-VEGF препараты нашли применение в адъювантном лечении метастазирующих опухолей. Ингибиторами VEGF считаются моноклональные антитела, которые способны селективно связываться с VEGF и блокировать его действие. Благодаря им, в опухолях подавляется неоангиогенез, лишая новообразования возможности дальнейшего роста.

Данные последних исследований в этом направлении позволили предложить в качестве одного из методов консервативного лечения диабетической ретинопатии именно вещества с анти-VEGF свойствами.

Благодаря этому, в современной клинической практике доступен ряд лекарственных препаратов, которые блокируют биологическое действие VEGF, это: Пегаптаниб (препарат-селективный ингибитор VEGF165), Бевацизумаб и Ранибизумаб (препараты- блокаторы любых VEGF изоформ).

Пегаптаниб – основное действующее вещество препарата Макуген, от Eyetech Pharmaceuticals⁄Pfizer, является связанным с полиэтиленгликолем нейтрализующим РНК-аптамером, который обладает максимально высоким аффинитетом (сродством и прочностью соединения) к VEGF165.

В экспериментах на грызунах было доказано, что интравитреальное введение пегаптаниба значимо подавляет лейкостаз, ретинальную неоваскуляризацию, а также VEGF-опосредованную клеточную гиперфильтрацию.

В США в 2004 году, Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило применение пегаптаниба в терапии влажной формы возрастной макулодистрофии (ВМД).

Ранибизумаб – главный компонент препарата Люцентис от Genentech⁄Roche специально разработан для предупреждения возникновения процесса неоваскуляризации при ВМД посредством изменения структуры в крысиных длинноцепочечных моноклональных антителах. В отличие от вещества пегаптаниб, ранибизумаб способен связывать и подавлять биологический эффект любых VEGF-изоформ человека.

В экспериментально созданной у нечеловекообразных обезьян модели лазер-индуцированной хориоидальной неоваскуляризации, интравитреальное введение ранибизумаба блокировало возникновение новых сосудов, одновременно уменьшая сосудистую проницаемость уже существующих сосудов. В 2006 году FDA одобрил к применению в США препаратов на основе ранибизумаба при отечной влажной форме ВМД.

Бевацизумаб – активное действующее вещество препарата Авастин, от Genentech⁄ Roche, создан из антител к VEGF лабораторных мышей. Подобно ранибизумабу он обладает способностью связывать все VEGF-изоформы.

Несмотря на небольшое число проведенных рандомизированных исследований, бевацизумаб применяют в качестве интравитреальных инъекций для лечения процесса неоваскуляризации при влажной форме ВМД, правда, официального одобрения, данное вещество еще не получило.

Данные результатов клинических исследований использования анти-VEGF препаратов

Системное применение в качестве внутривенных вливай. Имеются данные результатов только одного исследования внутривенного применения бевацизумаба, связанного с офтальмологической патологией. Это лечение 18 пациентов страдающих неоваскулярной ВМД.

В данном неконтролируемом исследовании применявшаяся доза препарата составляла 5 мг/кг в 1, 2 и 3 инъекциях, которые выполнялись с интервалом в 2 недели.

Острота зрения пациентов в ходе исследования повышалась уже спустя две недели от начала введения препарата и сохранялась на достигнутом уровне в течение 24 недель наблюдения. К концу исследования было выявлено значимое уменьшение толщины сетчатки.

При этом, только шести лечившимся пациентам, за период наблюдения проводилась дополнительная терапия. Несмотря на полученные впечатляющие результаты исследования, его не планировали с целью выявления возможного побочного действия.

Интравитреальное введение. Достаточно масштабные клинические исследования были проведены на предмет применения пегаптаниба и ранибизумаба у пациентов с ВМД. Было выявлено, что пегаптаниб обладает меньшей эффективностью, чем ранибизумаб.

Однако, применение его связано с меньшими рисками возникновения нежелательных последствий.

Так по результатам трех центральных исследований с применением ранибизумаба получены данные об увеличении частоты случаев сердечно-сосудистых нарушений, в том числе инсультов и кровотечений, хотя данное повышение статистически не было значимым.

В нескольких проведенных исследованиях сообщается о выявлении положительных результатах лечения больных с сахарным диабетом.

В двойном слепом проспективном контролируемом многоцентровом дозозависимом исследовании, которое охватило 172 пациента, страдающих диабетическим макулярным отеком, участники получали пегаптаниб и к концу исследования (через 36 недель) имели лучший прогноз по функции зрения. Было установлено уменьшение толщины центральной сетчатки и меньше случаев потребовали проведения дополнительного лазерного лечения.

В настоящий момент бевацизумаб применяется многими офтальмологами мира в качестве предоперационной терапии пролиферативной ДР перед витрэктомией.

Нежелательные эффекты от введения ингибиторов VEGF

Анти-VEGF препараты вводят внутрь стекловидного тела непосредственно через прокол склеры, однако их проникновение в системный кровоток все же возможно. В свою очередь, это может привести к возникновению нежелательных системных проявлений.

При этом, как маркеры системного влияния анти-VEGF препаратов, могут рассматриваться гипертензия и протеинурия, которые выявляются особенно часто при применении последних в лечении онкологических заболеваний.

Повышение артериального давления становится следствием повышения уровня периферического сосудистого сопротивления из-за подавления выработки эндотелиальными клетками оксида азота, образование которого стимулирует VEGF посредством активации NO-синтазы, но также объяснимо изменением почечной функции.

Прочие потенциальные осложнения, которые наблюдались в результате применения анти-VEGF, включают подавление процессов регенерации мышечной ткани с ремоделированием миокарда, бесплодие, изменение процесса заживления ран с формированием коллатерального кровообращения, кровотечения в ЖКТ.

Таким образом, потенциально возможные системные эффекты применения ингибиторов VEGF (включая, гипертензию, протеинурию, нарушения заживления раневых поверхностей, коллатерального кровообращения и пр.) могут быть опасны, особенно у лиц с сахарным диабетом.

Среди офтальмологических проявлений анти-VEGF препаратов, стоит отметить эндофтальмит, повреждения хрусталика и отслойку сетчатки, как наиболее часто отмечавшиеся. Серьезные осложнения, возникающие в ответ на интраокулярные введения препаратов, встречаются довольно редко. При этом, кумулятивный риск намного выше у лиц с сахарным диабетом, которые много лет требуют повторного лечения.

Помимо побочных эффектов от самой интравитреальной инъекции, возникают иные потенциальные нежелательные эффекты, развитие которых обусловлено подавлением действия VEGF.

Необходимо отметить, что образованный пигментными ретинальными клетками VEGF обеспечивает функции хориокапилляров и обладает нейропротективным действием при ишемии сетчатки.

Интересно, что когда для подавления VEGF применяли пегаптаниб, который не способен связываться с VEGF120 (или VEGF121 человека), уменьшения числа ганглиозных ретинальных клеток не выявлялось.

Очень часто, при интравитреальном введении бевацизумаба (блокирующего любые известные формы VEGF) никакого токсического действия на ганглиозные ретинальные клетки не наблюдается.

Однако стоит отметить, что до настоящего момента не получено доказательств его повреждающего воздействия на сетчатку, которое можно было бы выявить при световой микроскопии.

И тем не менее митохондриальные разрушения внутренних сегментов фоторецепторов (выявленное в результате электронной микроскопии), а также усиление апоптоза было отмечено в эксперименте на глазах крыс после интравитреального введения препарата.

На сегодняшний день, разработки ингибиторов VEGF, подавляющих патологические эффекты VEGF с одновременным сохранением нейропротективного действия, продолжаются, и это наверняка станет значимым прорывом при обеспечении безопасности новых лекарственных средств.

Заключение

Интравитреальный метод введения анти-VEGF растворов препаратов, применяется как эффективный путь доставки лекарственного средства непосредственно к сетчатке.

По предварительным результатам, лечение пациентов с ДМО, ВМД, а также пролиферативной ДР дали весьма обнадеживающие и убедительные результаты.

Однако интравитреальные инъекции, являются инвазивными процедурами и связаны с потенциальным риском возникновения кровотечений, эндофтальмита, отслойки сетчатки.

Анти- VEGF вещества: пегаптаниб, ранибизумаб, бевацизумаб, сегодня доступны в качестве офтальмологических препаратов. Пока их применение является лишь дополнением к традиционному лечению.

Использование их позволяет улучшить прогноз лечения, уменьшить потребность в выполнении лазеркоагуляции сетчатки.

Дает возможность провести предоперационную подготовку витрэтомии или антиглаукоматозной операции, а также снизить риск потенциальных послеоперационных осложнений.

Однако, любое длительное лечение, способное повышать прогрессирование сердечно-сосудистых нарушений, требует выполнения дополнительных клинических исследований, которые направлены не на выявление положительных эффектов, а на уточнение риска развития системных осложнений, особенно для пациентов с сахарным диабетом.

Препараты из группы антиVEGF

АвастинЛуцентисМакуген

Обратившись в “Московскую Глазную Клинику”, Вы сможете пройти обследование на самом современном диагностическом оборудовании, а по его результатам – получить индивидуальные рекомендации ведущих специалистов по лечению выявленных патологий.

Клиника работает семь дней в неделю без выходных, с 9 до 21 ч. Записаться на прием и задать специалистам все интересующие Вас вопросы можно по многоканальному телефону 8 (800) 777-38-81 (бесплатно для мобильных и регионов РФ) или онлайн, воспользовавшись соответствующей формой на сайте.

специалист “Московской Глазной Клиники” Миронова Ирина Сергеевна

: 08 июня 2016

Источник: https://mgkl.ru/patient/aptechka/anti-vegf-preparaty

Анти-VEGF препараты в лечении диабетического макулярного отека

Эндофтальмиты как осложнение анти-VEGF терапии

1Коненков В.И., 1Климонтов В.В., 2Черных В.В., 1Тян Н.В.

1ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск

(директор – академик РАМН В.И. Коненков)

2Новосибирский филиал ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова, Новосибирск

(директор – проф. В.В. Черных)

Диабетический макулярный отек (ДМО) является одной из основных причин снижения остроты зрения у больных сахарным диабетом. Интравитреальное введение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF терапия) предложено в качестве нового метода лечения ДМО. В данном обзоре мы обобщили результаты рандомизированных клинических исследований ингибиторов VEGF у больных с ДМО.

Результаты свидетельствуют, что все изученные ингибиторы (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб и афлиберцепт) уменьшают толщину сетчатки и повышают остроту зрения у пациентов с ДМО при использовании как в виде монотерапии, так и в комбинации с лазерным лечением.

В будущих исследованиях необходимо определить оптимальную длительность анти-VEGF терапии и предикторы ее эффективности при ДМО.

Ключевые слова: диабетический макулярный отек; фактор роста сосудистого эндотелия; ранибизумаб; бевацизумаб; пегаптаниб; афлиберцепт

Anti-VEGF agents in the treatment of diabetic macular edema

1Konenkov V.I., 1Klimontov V.V., 2Chernykh V.V., 1Tjan N.V.

1Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Novosibirsk, Russia;

2Novosibirsk Branch of FSBI «The Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Complex», Novosibirsk, Russia

Diabetic macular edema (DME) is a common complication associated with the loss of visual acuity in diabetic patients. Intravitreal injections of vascular endothelium growth factor (VEGF) inhibitors (anti-VEGF therapy) have been proposed recently as a new treatment option for patients with DME.

In this review we summarized results of randomized clinical trials of VEGF inhibitors in DME patients. The results indicate that all studied inhibitors (ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib and aflibersept) reduce the retinal thickness and improve of visual acuity in DME when are used as a monotherapy or in combination with the laser treatment.

Optimal course duration and effectiveness predictors of anti-VEGF therapy in DME should be elucidate in the future studies.

Key words: diabetic macular edema; vascular endothelium growth factor; ranibizumab; bevacizumab; pegaptanib; afliberсept

DOI: 10.14341/DM2013478-84

Обоснование применения анти-VEGF терапии при ДМО

Семейство VEGF у человека включает факторы VEGF-A, -B, -C, -D, а также плацентарный фактор роста (PlGF). В настоящее время наиболее изучен VEGF-A, экспрессируемый во многих стромальных и паренхиматозных клетках и циркулирующий в кровотоке. У больных СД с различной выраженностью ангиопатий зафиксировано повышение уровня VEGF-А в плазме крови и в моче [5–8].

Вследствие гематоретинального барьера содержание VEGF в сетчатке зависит главным образом от локального образования фактора. Продуцентами VEGF в сетчатке являются клетки пигментного эпителия, астроциты, клетки Мюллера, эндотелиоциты, перициты и ганглионарные клетки [9].

Действуя ауто- и паракринным путем, VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и их предшественников, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции оксида азота (NO).

В последние годы показано, что VEGF обеспечивает выживание и структурную целостность ретинального пигментного эпителия [10], оказывает антинейродегенеративный эффект и препятствует апоптозу ретинальных клеток в условиях ишемии-реперфузии [11].

Молекулярные изоформы VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) являются продуктами одного гена, образующимися в результате альтернативного сплайсинга мРНК.

В гене VEGF выявлены полиморфные позиции -634, +936, -2578; обнаружены взаимосвязи вариантов нуклеотидов в этих позициях с риском развития диабетической ретинопатии (ДР) в разных этнических группах [12–15].

По нашим данным [16, 17], для больных СД 2 типа (СД2) свойственны комбинации гомозиготных вариантов VEGF 2578CC, 936CC, генов интерлейкинов и матриксных металлопротеиназ: IL4 590СС, IL6 174GG, IL10 592СC и 1082АА, TNFА 238GG, 308GG и 863СC, MMP-2 1306CC иММР-9 1562СС.

Особенности генотипа определяют нестабильный баланс ангиогенных и антиангиогенных факторов и могут являться одной из причин сложных нарушений регуляции ангиогенеза при СД [18].

В настоящее время гиперпродукции VEGF отводят ведущую роль в повышении проницаемости ретинальных сосудов, развитии отека макулы и неоваскуляризации сетчатки при СД [19–21].

Мощным триггером повышения синтеза VEGF и его рецепторов при ДР является гипоксия или ишемия сетчатки.

Кроме того, продукцию VEGF в ретинальных клетках запускают гипергликемия и связанные с ней биохимические аномалии: накопление поздних продуктов гликирования [22], стресс эндоплазматического ретикулума [23], окислительный стресс [24].

Более 10 лет назад на экспериментальных моделях СД было показано, что нейтрализация VEGF способна блокировать повышение проницаемости гематоретинального барьера [25].

Это послужило поводом для разработки ингибиторов VEGF, пригодных для внутриглазного введения, и проведения клинических исследований их эффективности в лечении ДМО.

Различия между ингибиторами VEGF касаются технологии получения, структуры и специфичности в отношении различных изоформ регулятора (табл. 1).

Таблица 1. Ингибиторы VEGF

ПрепаратТорговое названиеРазработчикХарактеристикаСпецифичность связывания
РанибизумабLucentisGenentechФрагмент рекомбинантных гуманизированных антител к VEGF-AСвязывает все изоформы VEGF-A
БевацизумабAvastinGenentechРекомбинантные гуманизированные антитела к VEGF-AСвязывает все изоформы VEGF-A
ПегаптанибMacugenEyetech Pharmaceutical/PfizerПегилированный аптамер РНКСвязывает VEGF165
АфлиберцептVEGF Trap-EyeRegeneron Pharmaceutical/ Sanofi-AventisРекомбинантный белок, напоминающий антитело, получен путем слияния надмембранной части рецептора VEGF (в качестве антиген-связывающего фрагмента, Fab) и IgG (в качестве Fc-фрагмента)Связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF
БевасиранибOPKOМалая интерферирующая РНКИнгибирует транскрипцию генов VEGF

Механизм действия анти-VEGF препаратов реализуется через непосредственное связывание с фактором роста (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб), ингибирование экспрессии гена VEGF (бевасираниб) или его рецептора (афлиберцепт). В настоящее время клинические исследования II–III фазы при ДМО прошли ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб и афлиберцепт.

Ранибизумаб

Данный ингибитор VEGF был специально разработан для применения в офтальмологии. В 2006 г. препарат разрешен Food and Drug Administration (FDA) для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной дегенерации макулы. В настоящее время является единственным анти-VEGF препаратом, зарегистрированным для лечения ДМО в России.

Эффективность ранибизумаба в лечении макулярного отека доказана в серии рандомизированных многоцентровых исследований, выполненных по стандартам GCP. В исследовании II фазы RESOLVE (Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema) изучалась эффективность и безопасность интравитреальных инъекций ранибизумаба у 151 больного с ДМО.

Протокол исследования предусматривал ежемесячные введения ранибизумаба в начальной дозе 0,3 или 0,5 мг или имитации интравитреальных инъекций (плацебо). Эффективность лечения оценивалась по изменению максимальной корректированной остроты зрения и толщины сетчатки в макулярной зоне по данным оптической когерентной томографии.

Протокол исследования предусматривал 3 ежемесячные инъекции, после чего лечение могло быть остановлено или продолжено в зависимости от достигнутого результата. Через месяц после первой инъекции, в зависимости от динамики толщины сетчатки, доза препарата могла быть увеличена до 0,6 или 1 мг.

В среднем было выполнено 10,2 инъекции ранибицумаба и 8,9 плацебо-инъекций. Исследование показало высокую эффективность ранибизумаба в лечении ДМО. Улучшение остроты зрения на фоне введения препарата отмечалось через месяц после первой инъекции, эффект усиливался при продолжении терапии.

Спустя 12 месяцев лечения в группе ранибизумаба острота зрения улучшилась в среднем на 10,3 буквы, в группе плацебо наблюдалось ухудшение показателя (-1,4 буквы, р

Источник: https://moidiabet.ru/articles/anti-vegf-preparati-v-lechenii-diabeticheskogo-makuljarnogo-oteka

Анти-VEGF терапия

Эндофтальмиты как осложнение анти-VEGF терапии

Данный метод лечения основан на локальном ингибировании фактора роста эндотелия сосудов (VEGF: vascular endothelium growth factor) при обнаружении неоваскуляризации сетчатки (например при диабетической ретинопатии (ДМО), влажной форме ВМД, а также при посттромботической неоваскуляризации), тем самым останавливается рост новых хрупких сосудов с повышенной проницаемостью стенки. Иингибиторы VEGF могут быть альтернативой или дополнением к традиционному лазерному лечению и применению триамцинолона у больных с ДМО.

Разработка и внедрение в практику ингибиторов VEGF для интравитреального введения открыли новые перспективы в лечении ДМО.

Использование анти-VEGF терапии, как в качестве единственного метода лечения, так и в сочетании с ЛКС, уменьшает выраженность отека макулы и повышает остроту зрения. В настоящее время для лечения ДМО в России зарегистрирован ранибизумаб (Луцентис, Genentech/Novartis).

Показанием к назначению данного препарата является макулярный отек со снижением зрения и толщиной сетчатки в макулярной зоне более 300 мкм.

Вместе с тем, положительные результаты в рандомизированных клинических исследованиях получены при применении бевацизумаба, пегаптаниба и афлиберцепта. В проводимых в настоящее время исследованиях планируется сравнить эффективность данных препаратов в лечении ДМО (NCT01610557, NCT01627249). 

Анти-VEGF препараты вводятся интравитреально, так как это наиболее эффективный способ доставки лекарства непосредственно к сетчатке.

При ИВВ в стекловидном теле остается до 51,4%, в сетчатку и сосудистую оболочку проникает до 13,2% введенной дозы.

При других способах введения — суюконъюнктивальном и субтеноновом — в стекловидное тело, сетчатку и сосудистую оболочку проникает не более 5,3% введенной дозы.

VEGF

Впервые VEGF был выделен в 1983 году, как фактор способствующий увеличению сосудистой проницаемости в опухолях.

VEGF относится к семейству гомодимерных гликопротеинов, сходный по структуре с фактором роста тромбоцитов, и связывается с пятью типами рецепторов с тирозин-киназной активностью.

Множество физиологических и патологических процессов, связанных с нарушениями в системе VEGF-VEGFR, включают эмбриогенез, регулирование репродуктивной функции у женщин, беременность, заживление ран, рост опухолей, развитие ДР и ишемических болезней. 

VEGF необходим также для процессов эмбриогенеза и раннего постнатального ангиогенеза.

У взрослых VEGF в сосудистой стенке действует на разных уровнях: как фактор, обеспечивающий выживание эндотелиальных клеток, усиливает сосудистую проницаемость и действует как мощный вазодилятатор, участвует в регенерации мышечных клеток, ремоделировании миокарда и эндохондральном костеобразовании, он действует как хемоаттрактант, мобилизующий эндотелиальные клетки костного мозга. Помимо физиологического действия VEGF имеет и другие эффекты, которые, хотя и запускаются определенными патогенетическими механизмами, являются полезными. Они включают в себя способность индуцировать образование коллатерального кровообращения, которое необходимо для выживания клеток под действием гипоксии, и улучшение трофики в процессе заживления ран.

Семейство VEGF у человека включает факторы VEGF-A, -B, -C, -D, а также плацентарный фактор роста (PlGF). В настоящее время наиболее изучен VEGF-A, экспрессируемый во многих стромальных и паренхиматозных клетках и циркулирующий в кровотоке.

У больных СД (сахарный диабет) с различной выраженностью ангиопатий зафиксировано повышение уровня VEGF-А в плазме крови и в моче. Вследствие гематоретинального барьера содержание VEGF в сетчатке зависит главным образом от локального образования фактора.

Продуцентами VEGF в сетчатке являются клетки пигментного эпителия, астроциты, клетки Мюллера, эндотелиоциты, перициты и ганглионарные клетки.

Действуя ауто- и паракринным путем, VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и их предшественников, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции оксида азота (NO).

В последние годы показано, что VEGF обеспечивает выживание и структурную целостность ретинального пигментного эпителия, оказывает антинейродегенеративный эффект и препятствует апоптозу ретинальных клеток в условиях ишемии-реперфузии.

Молекулярные изоформы VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) являются продуктами одного гена, образующимися в результате альтернативного сплайсинга мРНК. В гене VEGF выявлены полиморфные позиции -634, +936, -2578; обнаружены взаимосвязи вариантов нуклеотидов в этих позициях с риском развития диабетической ретинопатии (ДР) в разных этнических группах. 

В настоящее время гиперпродукции VEGF отводят ведущую роль в повышении проницаемости ретинальных сосудов, развитии отека макулы и неоваскуляризации сетчатки при СД.

Мощным триггером повышения синтеза VEGF и его рецепторов при ДР является гипоксия или ишемия сетчатки.

Кроме того, продукцию VEGF в ретинальных клетках запускают гипергликемия и связанные с ней биохимические аномалии: накопление поздних продуктов гликирования, стресс эндоплазматического ретикулума, окислительный стресс.

Ингибиторы VEGF

Ингибиторы VEGF
ПрепаратТорговое названиеРазработчикХарактеристикаСпецифичность связывания
РанибизумабLucentisGenentechФрагмент рекомбинантных гуманизированных антител к VEGF-AСвязывает все изоформы VEGF-A
Бевацизумаб  AvastinGenentechРекомбинантные гуманизированные антитела к VEGF-AСвязывает все изоформы VEGF-A
ПегаптанибMacugen EyetechPharmaceutical/ PfizerПегилированный аптамер РНКСвязывает VEGF165
АфлиберцептEyleaVEGF Trap-Eye RegeneronPharmaceutical/ Sanofi-AventisРекомбинантный белок, напоминающий антитело, получен путем слияния надмембранной части рецептора VEGF (в качестве антиген-связывающего фрагмента, Fab) и IgG (в качестве Fc- фрагмента)Связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF
Бевасираниб   –OPKOМалая интерферирующая РНКИнгибирует транскрипцию генов VEGF

Различия между ингибиторами VEGF касаются технологии получения, структуры и специфичности в отношении различных изоформ регулятора.

Механизм действия анти-VEGF препаратов реализуется через непосредственное связывание с фактором роста (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб), ингибирование экспрессии гена VEGF (бевасираниб) или его рецептора (афлиберцепт).

В настоящее время клинические исследования II–III фазы при ДМО прошли ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб и афлиберцепт. 

Ранибизумаб (Луцентис, Lucentis)

Данный ингибитор VEGF был специально разработан для применения в офтальмологии. В 2006 г. препарат разрешен Food and Drug Administration (FDA) для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной дегенерации макулы.

В настоящее время является единственным анти-VEGF препаратом, зарегистрированным для лечения ДМО в России.

Эффективность ранибизумаба в лечении макулярного отека доказана в серии рандомизированных многоцентровых исследований, выполненных по стандартам GCP. 

Бевацизумаб (Авастин, Avastin)

Данный препарат зарегистрирован для применения при метастатическом колоректальном раке, раке молочной железы и некоторых других злокачественных опухолях, в офтальмологии применяется «off-label». Изучению бевацизумаба в лечении ДМО посвящено более 40 исследований [ClinicalTrial.gov].

В настоящее время проводятся новые исследования, сравнивающие эффекты бевацизумаба и глюкокортикоидов: триамцинолона, дексаметазона (NCT01572350, NCT01571232, NCT01787669), бевацизумаба и ранибизумаба (NCT01635790, NCT01627249) в лечении ДМО.

Пегаптаниб (Макуген, Макуджен)

В США и в странах Европы селективный ингибитор VEGF165 пегаптаниб разрешен для лечения неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации. В нескольких исследованиях оценивали эффект препарата при ДМО.

Анализ ретроспективных данных показал способность пегаптаниба при введении в дозе 0,3 мг улучшать остроту зрения в первые 6 недель после инъекции.

Для получения значимого эффекта в течение 6 месяцев требовалось выполнить не менее трех инъекций. 

Афлиберцепт (Айлия, Эйлеа, Eylea)

Препарат обладает наиболее широким спектром анти-VEGF активности, связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В США одобрен для лечения влажной возрастной дегенерации макулы и метастатического колоректального рака. Исследования афлиберцепта (VEGF Trap-Eye) при ДМО начались позднее, чем других анти-VEGF препаратов.

Офтальмологические осложнения при применении анти-VEGF терапии включают эндофтальмит, повышение внутриглазного давления, повреждение хрусталика и отслойку сетчатки. Частота этих осложнений, по данным большинства исследований, не превышает 1–1,5 случая на пациента в год.

Системные побочные реакции также наблюдаются редко и включают повышение артериального давления, инсульт, инфаркт миокарда, протеинурию. Данные реакции могут быть связаны с проникновением небольшого количества препарата в кровоток.

Получены данные, что уровень VEGF в кровотоке остается сниженным в течение месяца после интравитреального введения бевацизумаба и не снижается после введения ранибизумаба и пегаптаниба.

В настоящее время инициировано исследование, призванное оценить степень «утечки» ингибиторов VEGF в циркуляцию при интравитреальном введении (NCT01661946).

Требуется специально оценить безопасность ингибиторов VEGF у «проблемных» категорий больных СД с макрососудистыми осложнениями, тяжелой артериальной гипертензией и нефропатией. В будущих исследованиях предстоит определить оптимальную длительность анти-VEGF терапии, предикторы ее эффективности и целесообразность сочетания с другими методами лечения ДМО.

Применение гипотензивных препаратов  (1 капля на ночь 14 дней) с целью профилактики повышения ВГД как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде позволяет предупредить возникновение офтальмогипертензии, а также улучшить микроциркуляцию в зоне поражения.

Источник: https://eyesfor.me/glossary-of-terms/a/antivegf.html

Anti VEGF препараты в офтальмологии

Эндофтальмиты как осложнение анти-VEGF терапии

Ежегодно количество пациентов, страдающих от сахарного диабета, увеличивается во всем мире.

В настоящее время этот показатель составляет примерно 130 миллионов человек, а через 10 лет (по прогнозам ВОЗ) он увеличится почти в три раза (до 350 миллионов пациентов). В России более 2,5 миллионов человек более сахарным диабетом.

Причем это только официальные данные статистики, тогда как истинное число людей с сахарным диабетом превышает этот показатель в 2-3 раза.

В последние годы активно ведется разработка по поиску и практическому внедрению препаратов, которые предназначены для лечения диабетической ретинопатии. Эти лекарства при совместном их назначении с традиционными средствами помогают улучшить отдаленный прогноз для зрения пациента.

В практической офтальмологии стали использовать лекарства, которые блокируют эндотелиальный фактор роста сосудов. Этот белок является ведущим звеном в реализации механизма неоваскуляризации и сосудистой гиперфильтрации, которые возникают в сетчатке у пациентов с сахарным диабетом.

Чтобы понять насколько может быть эффективна и безопасна эта группа препаратов (VEGF) при лечении диабетической ретинопатии, нужно понимать патогенез заболевания и физиологическое влияние VEGF на организм.

Патогенез диабетической ретинопатии

Ведущим компонентом, который оказывает влияние на сосуды при сахарном диабете, является постоянная гипергликемия, то есть высокое содержание в крови глюкозы. Это состояние приводит к запуску целой системы патологических процессов на патофизиологическом, биохимическом и молекулярно-генетическом уровне. В результате происходит повреждение сетчатки глаза.

В процессе повреждения эндотелиальной выстилки сосудов сетчатки происходит активация механизмов, которые усиливают синтез веществ (цитокины, факторы роста, белки внеклеточного матрикса), участвующих в гибели клеток (через дисфункцию и апоптоз). В результате всех этих трансформаций происходит запустевание сосудистого русла и повышенная фильтрация компонентов крови. Кроме того, возникают кровоизлияния гибель перицитов. В итоге поражения сосудистой сети развивается гипоксия сетчатки.

В ответ на недостаток кислорода в клетках сетчатки усиливается синтез белка, который в итоге приводит к увеличению количества VEGF. Это вещество выделяется во внеклеточное пространство и оказывает влияние на эпителиальные клетки. Последние начинают усиленно делится и потенцируют формирование новых сосудов.

Сосудистый эндотелиальный фактор роста в норме и патологии

Белок VEGF впервые был выделен еще в 1983 году. Его основной задачей было увеличение проницаемости сосудистой стенки артерий, расположенных в опухолевом узле. Белок этот относится к гликопротеинам и имеет структурные сходства с фактором роста тромбоцитов.

В его составе имеется пять типов рецепторов (с тирозинкиназной активностью), то есть влияние на VEGF могут оказывать процессы эмбриогенеза, беременности, заживления раневых повреждений, рост опухолей, репродуктивная функция у женщин, развитие ишемической болезни и диабетической ретинопатии.

Белок VEGF-А изучен в наибольшей степени. У этого вещества имеется несколько изоформ, но основное влияние на клетки оно оказывает через тирозиновый рецептор, который расположен в структуре мембраны.

При интравитреальном введении блокатора VEGF 165 происходит значительное замедление процессов патологической неоваскуляризации, при этом на физиологическую васкуляризацию влияние практически отсутствовало или было незначительным.

Кроме того, VEGF принимает участие в эмбриогенезе и раннем ангиогенезе.

У взрослых людей в стенке сосудов эндотелиальный фактор роста действует двояко: с одной стороны, он способствует выживанию эндотелиальных клеток, с другой – стимулирует сосудистую проницаемость и вызывает расширение просвета артерий.

Например, в почках VEGF контролирует работу фильтрационной системы и отвечает за гломерулогенез. Кроме того, это белок влияет на регенерацию мышечных клеток, перестройку миокарда и вызывает образование костной ткани внутри хрящей.

Помимо физиологических процессов, VEGF приводит к запуску некоторых других полезных механизмов. К ним относят рост коллатеральных сосудов в ответ на гипоксию, а также улучшение питания тканей при заживлении ран.

У пациентов с сахарным диабетом VEGF секретируется клетками пигментного эпителия сетчатки, в результате чего происходит рост новобразованнных сосудов и отек сетчатки. При сахарном диабете первого типа характерны процессы неоваскуляризации, тогда как при втором типе заболевания чаще возникает отек сетчатки, который приводит к потере центрального зрения.

Ингибиторы VEGF

Препараты из группы анти-VEGF используются при метастазировании опухолей в качестве дополнительной терапии.

Ингибиторы сосудистого фактора роста представляют собой моноклональные антитела, которые с высокой точностью связываются с рецепторами VEGF, в результате чего сосудистый эндотелиальный фактор роста перестает работать. За счет подавления роста сосудов, они препятствуют дальнейшему распространению опухолевой ткани.

Недавно учеными была определена роль VEGF в развитии диабетической ретинопатии. В связи с этим препараты их группы анти- VEGF стали использовать для консервативного лечения пациентов.

В практической медицине используют несколько лекарственных препаратов, которые относятся к этой группе: пенаптаниб (селективно блокирует VEGF 165), ранибизумаб, бевацизумаб (неселективный блокатор всех изоформ).

Пегаптиниб (Макуген) имеет наибольшее сродство к изоформе белка VEGF 165. В экспериментальных исследованиях было установлено, что при интравитреальном его введении снижается степень неоваскуляризации, лейкостаза и опосредованной клеточной гиперфильтрации. Американская организация еще в 2004 году одобрила применение этого препарата у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией.

Ранибизумаб (Люцентис) специально создан для лечения возрастной макулодистрофии. В отличие от предыдущего препарата, он влияет на все изоформы VEGF человека.

В экспериментальном исследовании на обезьянах было установлено, что при интравитреальном введении Ранибизумаба снижается неоваскуляризация и проницаемость уже имеющихся сосудов.

В 2006 году американский комитет разрешил применять Ранибизумаб при отечной форме возрастной макулодистрофии.

Бевацизумаб (Авастин) был синтезирован на основе мышиных антител. Он действует неизбирательно и блокирует все изоформы VEGF. Этот препарат уже начали применять для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации, однако официально он еще одобрен для применения в офтальмологии.

Результаты клинических исследований использования анти-VEGF препаратов

Системное внутривенное введение

Такой путь введения анти- VEGF препаратов был исследован только в одной работе. При этом Бевацизумаб в дозе 5 мг/кг использовали для лечения 18 пациентов, страдающих неоваскулярной формой возрастной макулодистрофией. Количество введений лекарства составляло 1, 2, 3 с интервалом в две недели. Исследование было неконтролируемым.

Уже через две недели после начала исследования отмечалось повышение остроты зрения. Параметры сохранились на высоком уровне в течение всего периода наблюдения (24 недели). Также отмечалось уменьшение толщины сетчатки к конце наблюдения. Несмотря на такую высокую эффективность препарата, в работе не изучались возможные побочные эффекты.

Интравитреальное введение

В крупных клинических исследованиях изучалась активность пегаптаниба и ранибизумаба при интравитреальном их введении. В результате было установлено, что активность ранибизумаба превышает активность пегаптаниба.

Однако количество побочных эффектов в последнем случае также меньше. Среди неблагоприятных влияний ранибизумаба наибольшее значение имеют патологии сердца и сосудов (в том числе инсульт), склонность к кровотечению.

Эти препараты изучались и на пациентах с сахарным диабетом. В одном крупном исследовании (многоцентровом, двойном слепом) приняло участие 172 пациента с биабетическим отеком макулы.

У пациентов, которых лечили пегаптанибом, зрительная функция к концу исследования (через 36 недель) была значительно лучше, чем в группе сравнения. Кроме того, толщина центральной зоны сетчатки была ниже, а к лазерному лечению приходилось прибегать реже.

В современной клинической офтальмологии Бевацизумаб применяют для предоперационной подготовки перед витрэктомии при пролиферативной диабетической ретинопатии.

Возможные побочные эффекты при введении анти-VEGF

Системные побочные эффекты

Введение препаратов анти- VEGF производится непосредственно в вещество стекловидного тела сквозь склеру. Несмотря на это, часть лекарства может проникать в системный кровоток. В результате могут возникать различные нежелательные последствия.

Среди системного влияния ингибиторов VEGF внимание следует уделить гипертензии и протеинурии. Чаще всего эти изменения возникают на фоне лечения онкологических заболеваний.

Гипертензия возникает вследствие увеличения периферического сопротивления сосудов из-за угнетения синтеза оксида азота клетками эндотелия (в норме стимулируется VEGF). Также нарушается и функция почек, что может стать причиной повышения давления.

Среди других симптомов системного влияния анти- VEGF следует отметить бесплодие, ремоделирование миокарда, угнетение регенеративных процессов в мышечной ткани, нарушение процессов регенерации, развитие кровотечений и стенки желудка или кишки, нарушение формирования коллатералей.

Все перечисленные системные побочные эффекты особенно опасных для пациентов, страдающих сахарным диабетом.

Офтальмологические осложнения

При интравитреальном введении ингибиторов VEGF чаще всего возникают следующие местные осложнения: отслойка сетчатки, повреждение хрусталиковой линзы, эндофтальмит. Встречаются подобные отклонения не часто, при этом риск осложнений выше у пациентов с сахарным диабетом, потому что они требуют непрерывного лечения на протяжении нескольких лет.

Помимо реакции на интравитреальное введение, могут возникать осложнения, непосредственно связанные с действием антагонистов VEGF.

Этот белок, в норме синтезируемый клетками пигментного эпителия сетчатки, способствует нейропротекции фоторецепторов, а также отвечает за развитие хориокапилляров.

Если использовать селективный блокатор VEGF пегаптаниб, то количество ретинальных ганглиозных клеток не уменьшается.

При интравитрелаьном введении неселективного блокатора VEGF бевацизумаба также не удалось обнаружить токсического влияния на ганглиозные клетки сетчатки.

Несмотря на отсутствие подтверждения повреждающего влияния на сетчатку, при проведении световой микроскопии удалось обнаружить разрушение митохондрий во внутреннем сегменте фоторецепторного слоя.

Также в экспериментальной работе на грызунах установлено усиление апоптоза в результате интравитреального введения бевацизумаба. В настоящее время ученые продолжают поиск селективных анти- VEGF препаратов, которые не оказывали бы влияние на нейропротективное действие этого белка.
Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.