Эпидемиология, диагностика и лечение гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков

Содержание

Синдром гиперпролактинемии. Рекомендации

Эпидемиология, диагностика и лечение гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков

Цель — сформулировать практические рекомендации для диагностики и лечения гиперпролактинемии.

Участники

Группа специалистов состояла из членов Эндокринологического общества — утвержденных экспертов, специалиста в области методологии и медицинского писателя.

Данные

Данные рекомендации имеют достаточную силу, поскольку базируются на фактических данных и были разработаны с использованием системы GRADE (the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation).

Процесс согласования

Согласование стало возможным посредством встречи рабочей группы, нескольких сеансов конференц-связи и сообщений по электронной почте. Комиссии и члены Эндокринологического общества, Европейского общества эндокринологов и Гипофизарного общества сделали обзор предварительного проекта рекомендаций, а также давали к нему комментарии.

Выводы

Здесь представлена практические рекомендации для диагностики и лечения пациентов с повышенным уровнем пролактина.

Они включают базирующиеся на фактических данных подходы к определению этиологии гиперпролактинемии, лечению лекарственно индуцированной гиперпролактинемии и ведению пролактином как во время беременности, так и в ее отсутствие.

Также представлены показания к различным видам терапии для лечения пролактином, а также побочные эффекты лечения.

Методы разработки клинических практических рекомендаций, базирующихся на фактических данных

Подкомитет клинических рекомендаций Эндокринологического общества считает диагностику и лечение гиперпролактинемии приоритетной областью, нуждающейся в практических рекомендаций, по этой причине была создана рабочая группа для формулировки рекомендаций, базирующихся на фактических данных.

Специалисты следовали подходам, рекомендованным группой GRADE, международной группой c опытом разработки и внедрения рекомендаций, использовались данные лучших из доступных в настоящее время исследований. Языковое и графическое описание рекомендаций также согласовывалось.

В данном контексте “мы рекомендуем” соответствует сильной рекомендации, “мы предлагаем” — более слабой. Крестики внутри кругов указывают на качество данных: — очень низкое качества данных; ⊕⊕ — низкое качество данных; ⊕⊕⊕ — средний уровень качества данных; ⊕⊕⊕⊕ — высокий уровень качества данных.

Группа разработчиков уверена, что помощь в соответствии с сильными рекомендациями, принесет больше пользы, чем вреда.  Слабые рекомендации требуют более тщательного рассмотрения с учетом особенностей человека, выгод и преимуществ для определения лучшего курса диагностики и лечения.

При создании каждой из рекомендаций участники группы рассматривали фактические данные, а также их значимость; в отдельных случаях есть ремарки, разделы, в которых участники группы предлагают технические рекомендации для тестирования условий, доз и мониторинга.

Эти технические комментарии отражают лучшие из доступных данных применительно к среднестатистическому пациенту. Зачастую эти данные приходят из несистематизированных наблюдений участников группы и их личных предпочтений; следовательно, эти ремарки следует рассматривать как предложения, а не строгие рекомендации.

Введение и естественная история

Синтез и секреция пролактина лактотрофами гипофиза супрессируются гипоталамическим дофамином, транспортирующимся портальной венозной системой и действующим на D2-рецепторы лактотрофов.

Факторы, индуирующие синтез и секрецию пролактина, включают в себя эстроген, тиреотропин-рилизинг гормон, эпидермальный фактор роста и антагонисты дофаминовых рецепторов.

Разработка радиоиммунных анализов (RIAs) сделала возможным выделение пролактина человека в 1970 году, что, в свою очередь, позволило идентифицировать гиперпролактинемию как отдельное клиническое состояние и дифференцировать пролактин-секретирующие опухоли от гормонально неактивных аденом гипофиза.

Пролактин индуцирует и поддерживает лактацию в молочной железе. У нерожавших причиной гиперпролактинемии является аденома из лактотрофов аденогипофиза (пролактинома), которая насчитывает примерно 40% всех опухолей гипофиза.

Гиперпролактинемия также может развиваться вследствие прерывания гипоталамо-гипофизарных дофаминергических путей под действием фармакологических агентов, патологический процессов или идиопатически.

Вне зависимости от этиологии, гиперпролактинемия может приводить к гипогонадизму, бесплодию и галакторее, а также бессимптомным нарушениям. Потеря костной массы происходит вторично в случае дефицита половых гормонов, обусловленного гиперпролактинемией.

Плотность позвонков снижается в среднем на 25% у женщин с гиперпролактинемией и не всегда восстанавливается с нормализацией уровня пролактина.

На аутопсии в среднем в 12% случаев выявляют клинически бессимптомные аденомы гипофиза. В популяции превалируют клинически бессимптомные пролактиномы, их распространенность варьирует от 6-10 случаев на 100,000 человек до примерно 50 случаев на 100,000 человек.

В анализе 1607 пациентов с гиперпролактинемией, получающих медикаментозное лечение, средняя распространенность бессимптомных пролактином была равна примерно 10 случаев на 100000 человек среди мужчин и 30 случаев на 100,000 человек среди женщин с пиком распространенности у последних в возрасте 25-34 лет.

Распространенность когда-либо леченной гиперпролактинемии была в среднем 20 случаев на 100,000 человек среди пациентов мужского пола и примерно 90 случаев на 100,000 человек среди пациентов женского пола. У женщин в возрасте 25-34 лет годовая заболеваемость гиперпролактинемией, по сообщениям, составила 23,9 случая на 100,000 человек в год.

Пролактинома редко манифестирует в детском и подростковом возрасте. Можно наблюдать нарушения менструальной функции и галакторею у девочек, в то время как у мальчиков чаще наблюдается задержка полового развития и гипогонадизм. Лечение то же, что и у взрослых пациентов.

Тесты на гиперпролактинемию достаточно просты: необходимо измерить уровень пролактина в сыворотке крови.

Рекомендации

1.1 Для установления диагноза гиперпролактинемии мы рекомендуем однократное определение пролактина в сыворотке крови; уровень пролактина, превышающий верхнюю границу нормы, подтверждает диагноз при условии, что образец сыворотки крови был получен вне стресса вследствие венепункции. Мы рекомендуем оценку секреции пролактина в динамике для диагностики гиперпролактинемии (1|⊕⊕⊕⊕).

1.1 Данные

Обычно оценка уровня пролактина не представляет сложностей в условиях клиники. Нормальные значения, специфические для данного анализа, для женщин выше, чем для мужчин —

Источник: http://actendocrinology.ru/archives/5690

Синдром нейролептической гиперпролактинемии

Эпидемиология, диагностика и лечение гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков

является отнюдь не безобидным нежелательным последствием.

Введение. Существует ошибочное мнение о том, что гиперпролактинемия при приеме антипсихотиков (нейролептиков) не влечет за собой серьезных последствий.

На приеме у врача-психиатра пациенты редко жалуются на нарушения менструального цикла, снижение потенции, бесплодие, вероятно, не связывая эти явления с приемом антипсихотических препаратов.

В то же время психиатры редко активно расспрашивают пациентов об этих проблемах, больше обращая внимание на экстрапирамидные побочные эффекты. Этим можно объяснить низкую выявляемость данного синдрома (менее 5%) в практической деятельности психиатров.

Эндокринные нарушения чаще встречаются при применении типичных антипсихотиков. Все фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены вызывают увеличение уровня пролактина. В свою очередь генерация современных атипичных нейролепиков также не лишена этого побочного действия; гиперпролактинемия может наблюдаться и при лечении атипичными антипсихотиками, такими как рисперидон, сульпирид, амисульпирид. По данным S.R.Marder, S.M.Essock, A.L.Miller и соавт. (2004), повышение уровня пролактина при лечении рисперидоном сопоставимо с уровнем пролактина при приеме типичных нейролептиков. По способности вызывать повышение пролактина (гиперпролактинемию) препараты нового поколения можно расположить следующим образом (в сторону убывания): амисульприд (солиан) – сульпирид (эглонил) – рисперидон (рисполепт, инвега, конста) – оланзапин (зипрекса) – клозапин (азалептин, лепонекс) – кветиапин (сероквель) – зипрасидон (зелдокс) – сертиндол (сердолект) – арипипразол (абилифай). При применении арипипразола, оланзапина, кветиапина и клозапина (!) гиперпролактинемия носит транзиторный характер, и в этом случае уровень пролактина постепенно снижается до нормальных показателей.

Синдром нейролептической гиперпролактинемии – это увеличение уровня пролактина в плазме крови, превышающее установленные нормативные показатели, вызванное приемом нейролептических препаратов, сопровождающееся специфическими и неспецифическими клиническими проявлениями, которые развиваются в зависимости от длительности существования гиперпролактинемии. В краткосрочной перспективе у пациенток женского пола развиваются такие специфические симптомы, как галакторея, дисменорея вплоть до аменореи (олигоменорея, опсоменорея, гипо- и гиперменорея), нагрубание и болезненность молочных желез, а у мужчин – развиваются сексуальные расстройства (снижение либидо, импотенция, нарушениеэрекции и эякуляции), гинекомастия, галакторея. Возможны неспецифические симптомы в виде повышения массы тела и аппетита. В долгосрочной перспективе увеличивается риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца, бесплодия, онкологических заболеваний гипофиза и яичников

Патогенез нейролептической гиперпролактинемии.

Нейролептики вызывают блокаду D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области, в результате чего происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, который в свою очередь оказывает ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотропными клетками гипофиза, что и приводит к неконтролируемому усилению их секреторной активности. При этом препараты с высоким сродством к D2-рецепторам оказывают более выраженный эффект на секрецию пролактина, тогда как нейролептики с низким сродством к этим рецепторам вызывают ее в меньшей степени или характеризуются ее полным отсутствием.

Клиническая картина.

В краткосрочной перспективе у пациенток женского пола, принимающих нейролептики развиваются такие специфические симптомы, как галакторея, дисменорея вплоть до аменореи (олигоменорея, опсоменорея, гипо- и гиперменорея), нагрубание и болезненность молочных желез, а у мужчин – развиваются сексуальные расстройства (снижение либидо, импотенция, нарушениеэрекции и эякуляции), гинекомастия, галакторея. Возможны неспецифические симптомы в виде повышения массы тела и аппетита. В долгосрочной перспективе у пациентов, принимающих нейролептики увеличивается риск развития остеопороза (сопровождающегося болями), ишемической болезни сердца, бесплодия, онкологических заболеваний гипофиза и яичников. Помимо указанных клиических проявлений на фоне приема нейролептиков, вызывающих герпролактинемию, возможно развитие эмоционально-личностных расстройств, раздражительности, тревоги, снижения настроения, нарушение сна. В большинстве случаев эти жалобы связывают с обострением психического заболевания, что приводит к повышению дозы антипсихотика; возможно появление жалоб неспецифического характера: повышенная утомляемость, общая слабость, снижение памяти, боли в области сердца, но без четкой локализации и иррадиации. Следует помнить, что важным клиническим последствием индуцированной антипсихотиками (нейролептиками, кроме антипсихотиков третьего класса – клозапин, оланзапин и кветиапин) гиперпролактинемии является депрессия.

Диагностика гиперпролактинемии.

Показаниями к определению уровня пролактина в сыворотке крови являются нарушение менструальной функции у женщин, бесплодие как у женщин, так и у мужчин, галакторея у женщин и мужчин, снижение либидо, потенции у мужчин, гинекомастия у мужчин, задержка полового развития у девочек и мальчиков.

Базальные уровни пролактина в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 12 нг/мл (240 мЕд/л) у женщин и 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. В большинстве лабораторий верхний уровень в норме находится в пределах 20–25 нг/мл (400–500 мЕд/л).

Для того чтобы правильно установить диагноз, должно быть проведено несколько определений пролактина в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной гиперпролактинемии, поскольку пролактин имеет пульсирующий характер секреции и чувствителен к разным стрессорным ситуациям, в том числе и к венепункции. Проводится троекратный забор крови утром в разные дни, или три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами; гиперпролактинемия устанавливается при наличии увеличенных концентраций пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах (>20 нг/мл; 400 мЕд/л у мужчин и >25 нг/мл; 500 мЕд/л у женщин).

Лечение.

Существуют следующие подходы (методы) для минимизации проявлений нейролептической гиперпролактинемии: (1) постепенная титрация дозировок препаратов, (2) снижение дозировок антипсихотиков при наличии высокого уровня пролактина, (3) изменение основной антипсихотической терапии посредством назначения нейролептика, у которого отсутствует пролактогенный эффект, (4) назначение корректирующей терапии.

В настоящее время методом выбора в лечении нейролептической гиперпролактинемии является медикаментозная терапия агонистами дофамина, среди которых сегодня можно выделить препараты трех поколений. К агонистам дофамина I поколения относятся эрголиновые производные алкалоидов спорыньи: бромокриптин, перголид, метерголин, лизурид, тергулид, месулергин (наибольшее распространение, как в эндокринологической, так и в психиатрической практике, получил бромокриптин). К агонистам дофамина II поколения относится хинаголид (норпрорлак); к агонистам дофамина III поколения – каберголин (достинекс). Агонисты дофамина второго и третьего поколения (хинаголид, каберголин) характеризуются большей эффективностью и переносимостью, поскольку обладают наибольшей селективностью в отношении D2-рецепторов.

Профилактика нейролептической гиперпролактинемии (по рекомендациям, разработанным на Синайской конференции; Нью-Йорк, 2002): (1) врачи-психиатры должны иметь информацию о симптомах, связанных с повышением уровня пролактина; для этого целесообразно разработать специальные опросники для выявления симптомов гиперпролактинемии для женщин и мужчин; (2) при каждом посещении больного необходимо активно расспрашивать о симптомах гиперпролактинемии; (3) при расспросе женщин следует обращать внимание на изменения менструального цикла, либидо и наличие галактореи; при отсутствии спонтанной галактореи следует активно проверять наличие выделений из молочных желе; (4) мужчин следует активно расспрашивать об изменениях либидо, эрекции и эякуляции; (5) при назначении типичных антипсихотиков, рисперидона, замещенных бензамидов (сульпирид, амисульпирид) и по клиническим показаниям необходимо регулярно контролировать уровень пролактина в плазме; (6) если у пациента появились симптомы, указывающие на гиперпролактинемию – аменорея, галакторея, сексуальная дисфункция, целесообразно рассмотреть вопрос о смене антипсихотика или назначении дофаминомиметиков (бромокриптина).

Источник: http://doctorspb.ru/articles.php?article_id=1547

Гиперпролактинемия, ассоциированная с приемом нейролептиков – пути решения

Эпидемиология, диагностика и лечение гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков

Гиперпролактинемия (ГПРЛ) – увеличение уровня пролактина в сыворотке крови –  является одним из наиболее распространенных побочных эффектов, связанных с антипсихотической терапией.

Наиболее часто ГПРЛ развивается при приёме “типичных” нейролептиков, а также некоторых антипсихотиков “второго поколения”, таких как палиперидон, рисперидон и амисульприд [1].

ГПРЛ обнаруживается у 30-70% пациентов, принимающих их непрерывно [2], и до 80% у тех, кто принимает данные препараты краткосрочно (особенно у молодых людей) [3].

Повышенный уровень пролактина в течение многих лет лечения может привести к развитию остеопороза, низкому уровню эстрогенов, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, повышенному риску рака молочной железы и рака эндометрия [4]. Помимо вреда здоровью, ГПРЛ может усиливать стигму, засчёт сексуальных дисфункций или гинекомастии у мужчин, что также значительно влияет на приверженность к терапии [5].

Физиология пролактина

Пролактин представляет собой полипептидный гормон, секретируемый лактотрофными клетками переднего гипофиза согласно циркадным ритмам. Максимальный уровень пролактина достигается после 4 часов ночного сна, а минимальный – через 6 часов после пробуждения [6].

Уровень циркулирующего пролактина являются результатом сложного баланса стимулирующих и ингибирующих факторов, опосредованных различными нейромедиаторами и гормонами, которые прямо или косвенно воздействуют на лактотрофные клетки.

функция данных клеток – инициирование секреции грудного молока, а наиболее важными физиологическими стимулами для секреции пролактина являются кормление грудью, повышение уровня эстрогенов, сон, половой акт и стресс.

Секреция пролактина ингибируется дофамином, секретируемым тубероинфундибулярными нейронами, при связывании с D2-рецепторами мембран лактотрофных клеток.

Антипсихотики, блокирующие дофаминовые D2-рецепторы, препятствуют естественному действию дофамина, в связи с чем повышается уровень пролактина [4].

 Другие факторы, такие как ГАМК, соматостатин, ацетилхолин и норадреналин, также оказывают ингибирующее действие на секрецию пролактина, хотя оно значительно слабее, чем у дофамина.

Нормальные и повышенные уровни пролактина

Нормальным показателями уровня пролактина считается менее 530 мЕ/л для женщин и менее 430 мЕ/л для мужчин. Различаются три степени тяжести повышенного уровня пролактина: лёгкая степень – менее 1000 мЕ/л, умеренная степень – от 1000 до 1600 мЕ/л и тяжёлая – более 1600 мЕ/л [7].

Степень тяжести ГПРЛ соотносится с тем, что степень гипогондизма пропорциональна повышенному уровню пролактина. Наиболее частая нефизиологическая причина ГПРЛ – это применение лекарственных препаратов, среди которых антипсихотики занимают лидирующие позиции.

Как уже говорилось в начале статьи, наиболее часто ГПРЛ вызывают рисперидон, палиперидон, амисульпирид, а также большинство антипсихотиков “первого” поколения (особенно галоперидол и флуфеназин) [1, 8].

Напротив, другие “атипичные” антипсихотики, такие как арипипразол, азенапин, клозапин, кветиапин и зипрасидон, являются наиболее благоприятными в отношении увеличения уровня пролактина в  сыворотки крови [9].

Клинические проявления гиперпролактинемии

Клинические проявления ГПРЛ, вызванные антипсихотичсеской терапией, такие же, как и у психически здоровых людей с ГРПЛ. Симптомы ГПРЛ не всегда возможно диагностировать в краткосрочной перспективе, т.к. они становятся очевидными лишь через некоторое время после начала лечения. Часто пациенты сами не сообщают о своих жалобах, например, при сексуальных дисфункциях, опасаясь непонимания.

У женщин высокий уровень пролактина в крови часто вызывает гиперэстрогенизм с ановуляторным бесплодием и нарушением менструаций. Так, у некоторых женщин наблюдаются изменения менструальных выделений, а сами менструации могут стать нерегулярными, вплоть до полного исчезновения (аменорея).

У женщин, которые не беременны и не кормят грудью, может начаться выделение грудного молока – галакторея. Распространённость галактореи у пациентов с шизофренией, получающих терапию антипсихотиками, составляет по разным оценкам от 10% до 50%. Галакторея наиболее часто встречается у женщин в пременопаузе, чем у мужчин и у женщин в постменопаузе.

Частым симптомом также является боли в груди, особенно когда уровень пролактина начинает повышаться в первый раз, поскольку пролактин способствует изменениям тканей в грудных железах (галакторея и гинекомастия является следствием пролиферативных эффектов пролактина на эпителиальные клетки).

Некоторые женщины могут потерять либидо (интерес к сексу), а сам половой акт может стать болезненным из-за сухости слизистой влагалища [4].

У мужчин наиболее распространенными симптомами ГПРЛ являются снижение либидо, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, бесплодие и гинекомастия. Гинекомастия была обнаружена у мужчин, принимающих рисперидон, с нормальными уровнями пролактина, что свидетельствует о гиперчувствительности пролактиновых рецепторов [10].

Поскольку у мужчин нет надежного индикатора, такого как менструация, чтобы сигнализировать о проблеме, многие мужчины с ГПРЛ долго не обращаются к врачу. Мужчины также часто не могут признать постепенную потерю своей сексуальной функции или либидо.

Только после лечения некоторые мужчины понимают, что у них была проблема с сексуальной функцией [4].

В долгосрочной перспективе, ГПРЛ может привести к развитию остеопороза, низкому уровню эстрогенов, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и, возможно, повышенному риску рака молочной железы и рака эндометрия [4].

Существует ограниченное число доказательств того, что ГПРЛ напрямую влияет на липидный и углеводный обмены [11]. Была описана ассоциация между ГПРЛ и дислипидемией; рецепторы к пролактину экспрессируются в жировой ткани, где пролактин снижает активность липопротеинлипазы и тормозит секрецию адипонектина, что приводит к инсулинорезистентности.

Недавние исследование женской популяции, не имеющей психиатрических диагнозов, показывает, что ГПРЛ имеет прямое негативное воздействие на когнитивные функции [12], что может возникать из-за низкого уровня гонадных стероидов. Также было отмечено, что у мужчин низкие уровни тестотерона были связаны с ухудшением памяти и зрительно-пространственной ориентации [13].

Как правильно определить уровень пролактина?

Большинство профессиональных эндокринологических сообществ сошлись во мнении, что достаточно одного анализа крови на определение уровня пролактина для постановки диагноза при условии, что место венопункции ранее не было травмировано [14]. Процесс забора крови может быть произведён в любое время в течение дня, в положении больного лёжа через час после пробуждения или принятия пищи.

Если первые результаты анализа продемонстрировали высокие уровни пролактина, необходимо исключить вторичный характер ГПРЛ, обусловленный высокими уровнями циркулирующего макропролактина (молекулы пролактина большого размера, как правило, образующиеся при соединении пролактина и антител IgG, или гликозилирования мономерного пролактина), который может приводить к картине псевдопролактинемии. Данное явление встречается у 20-40% пациентов с ГПРЛ.

Если макропролактин был исключён в качестве причины и ГПРЛ была подтверждена, необходимо приостановить в течение 72 часов приём антипсихотика, или заменить его на другой препарат, который не вызывает подъём пролактина и аналогичен по эффективности для пациента. Затем анализ крови на пролактин должен быть повторён. Если ГПРЛ сохраняется или её невозможно ослабить отменой препарата, рекомендуется проведение МРТ или высокоточной КТ гипофиза для исключения пролактиномы [4].

Для раннего выявления гиперпролактинемии и связанных с ней симптомов было предложено ряд рекомендаций, которые следует учитывать при работе с пациентами с необходимостью длительного лечения антипсихотиками.

Рекомендации по диагностике гиперпролактинемии

  1. Необходимо детально собирать первичный анамнез. Врачу стоит обратить внимание на историю остеопороза, рака груди, пролактиномы у самого пациента и его родственников, информацию о менструальном цикле и желании завести беременность у женщин, а также оценить наличие галактореи или гинекомастии.

  2. Пациент должен быть информирован о проявлениях ГПРЛ после того, как она была диагностирована путём лабораторного анализа.

  3. Важно систематически определять уровень пролактина у всех пациентов, принимающих антипсихотическую терапию (перед началом терапии и после 3-х месяцев лечения, а также после 3-х месяцев от повышения дозы).

  4. Если у пациента уже была ранее диагностирована ГПРЛ, то необходимо оценить статус гонадных гормонов с определением базальных уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а также тестостерона с пролактином, чтобы исключить гипогонадизм.

  5. Внимательно выявлять клинические симптомы ГПРЛ, особенно у тех пациентов, которые сами жаловаться не будут.
  6. Если ГПРЛ была обнаружена у пациентов, принимавших антипсихотическую терапию более 5 лет, необходимо провести изучение плотности костной ткани для оценки риска остеопороза [4].

Лечение гиперпролактинемии

Подход к лечению ГПРЛ зависит от выраженности клинических проявлений и их влияния на жизнь пациента. Необходимо тщательно взвесить все преимущества и недостатки продолжения прежнего лечения или инициирования новой терапевтической стратегии.

В случае ГПРЛ лёгкой (менее 1000 мЕ/л) или средней (1000 до 1600 мЕ/л) степени  с наличием клинических проявлений требуется лечебное вмешательство, адаптированное к каждому конкретному случаю. Например, снижение дозы (первостепенно), замена антипсихотика или добавление препарата со способностью к снижению уровня пролактина (арипипразол).

В случае тяжёлой ГПРЛ (более 1600 мЕ/л)  всегда требуется лечебный вмешательство, даже если нет клинических проявлений, из-за риска развития в средней и долгосрочной перспективе остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, а также, возможно, рака молочной железы или рака эндометрия [4].

В современых клинических рекомендации по ведению пациентов с ГПРЛ, вызванной приёмом антипсихотической терапии, учёные и врачи не рассматривают в качестве метода первого выбора использование препаратов с пролактин-ингибирующим эффектом, но не отрицают такую возможность в случаях, когда другие методы коррекции оказываются неэффективными [15, 16]. С этой целью целью в эндокринологической практике используют агонисты дофамина: бромокриптин — 2,5-7,5 мг в сутки, в 2-3 приема,  каберголин — 0,5-1 мг в неделю, в 2 приема [16].

В связи с чем ведущие русские специалисты в области эндокринологической психиатрии, учитывая сложности в подборе антипсихотической терапии и нежелание порой менять эффективный антипсихотик, предлагают следующий алгоритм действий [16]:

1) Снижение дозы нейролептика;

2) Назначение каберголина или бромокриптина;

3) Использование другого антипсихотика, в частности, кветиапина;

К кому можно обратиться за помощью или направить пациента с гпрл?

К эндокринологу в Вашем городе, или к специалисту в области эндокринологической психиатрии:

Горобец Людмила Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела психиатрической эндокринологии НМИЦ ПН им. В.П. Сербского

Мазо Галина Элевна — д.м.н., главный научный сотрудник, руководитель отделения эндокринологической   психиатрии НМИЦ ПН им В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург).

Подготовил: Касьянов Е.Д.

Источники:

1 – Bushe C, Shaw M, Peveler R. A review of the association between antipsychotic use and hyperprolactinaemia. J Psychopharmacol. 2008;22:46-55

2- Cookson J, Hodgson R, Hiram JW. Prolactin, hyperprolactinaemia and antipsychotic treatment: a review and lessons for treatment of early psychosis. J Psychopharmacol. 2012;26:42-51.

3 – Laita P, Cifuentes A, Doll A, Llorente C, Cortés I, Parellada M, et al. Antipsychotic-related abnormal involuntary movements and metabolic and endocrine side effects in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007;17:487-502.

4 – Ángel L. Montejoa, Celso Arango et. al. Spanish consensus on the risks and detection of antipsychotic drug-related hyperprolactinaemiaia. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2016;9(3):158-173

5 – DiBonaventura M, Gabriel S, Dupclay. A patient perspective of the impact of medication side effects on adherence: results of a cross-sectional nationwide survey of patients with schizophrenia. BMC Psychiatry. 2012;12:20.

6 – Frantz AG. Prolactin. N Engl J Med. 1978;298:201-7

7 – Serri O, Chik CL, Ur E. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ. 2003;169:575-81.

8 – Rao VA, Bishop M, Coppen A. Clinical state, plasma levels of haloperidol and prolactin: a correlation study in chronic schizophrenia. Br J Psychiatry. 1980;137:518—21.

9 -Svestka J, Synek O, Tomanová J. Differences in the effect of second-generation antipsychotics on prolactinaemia: 6 weeks open-label trial in female in-patients. Neuro Endocrinol Lett. 2007;28:881-8.

10 – Pratheesh PJ, Praharaj SK, Srivastava A. Euprolactinemic gynecomastia and galactorrhea with risperidone—fluvoxamine combination. Psychopharmacol Bull. 2011;44:70—3.

11 – Ben-Jonathan N, Hugo ER, Brandebourg TD, LaPensee CR. Focus on prolactin as a metabolic hormone. Trends in endocrinology andmetabolism. TEM. 2006;17:110-6.

12 – Henry JF, Sherwin BB. Hormones and cognitive functioning during late pregnancy and postpartum: a longitudinal study. Behav Neurosci. 2012;126:73-85

13 – Pinsky M, Hellstrom W. Hypogonadism, ADAM, and hormone replacement. Ther Adv Urol. 2010;2:99-104

14 – Melmed S, Casanueva FF, Hoffman RA, Kleinberg LD, Montori MV, Schlechte AJ, et al., Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:273-88.

15 – Peveler R.C., Branford D., Citrome L. et al. Antipsychotics and hyperprolactinaemia: clinical recommendations // J. Psychopharmacol.—2008.—Vol. 22.—Р. 98-103.

16 – Горобец Л.Н., Мазо Г.Э. Медикаментозная коррекция нейролептической гиперпролактинемии. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева | №2, 2017

Источник: http://psyandneuro.ru/stati/giperprolaktinemija-associirovannaja-s-priemom-nejroleptikov-puti-reshenija/

Гиперпролактинемия

Эпидемиология, диагностика и лечение гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков

  • Агонисты дофамина
  • Аденома гипофиза
  • Бромокриптин
  • Галакторея
  • Гинекомастия
  • Гиперпролактинемия
  • Дофамин
  • Дофаминовые рецепторы
  • Каберголин
  • Лучевая терапия
  • Магнитно-резонансная томография
  • Макропролактинемия
  • Макропролактинома
  • Микропролактинома
  • Пролактин
  • Пролактинома
  • Пролактокарцинома
  • Резистентность к агонистам дофамина
  • Синдром множественных эндокринных неоплазий
  • Темозоломид
  • Трансназальная аденомэктомия
  • Хинаголид
  • Периметрия

д.м.н. – доктор медицинских наук

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

МЭН – синдром множественной эндокринной неоплазии

Термины и определения

Carney-комплекс – наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся образованием множественных опухолей (миксомы сердца, фиброаденомы молочных желез, пролактин- и соматотропин-секретирующие аденомы гипофиза, узловая гиперплазия надпочечников, опухоли яичек).

Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия – развитие синдрома гиперпролактинемии на фоне терапии некоторыми лекарственными препаратами.

Макроаденома гипофиза – доброкачественная опухоль из клеток аденогипофиза, диаметр которой превышает 10 мм, с возможным развитием компрессии соседних структур.

Микроаденома гипофиза – доброкачественная опухоль из клеток аденогипофиза, диаметр которой не превышает 10 мм.

Синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 (синдром Вернера) (МЭН-1) – группа наследственных аутосомно-доминантных синдромов, обусловленных опухолями или гиперплазией нескольких эндокринных желез. Наиболее типичными компонентами МЭН-1 являются первичный гиперпаратиреоз, опухоли аденогипофиза, опухоли островковых клеток поджелудочной железы, реже опухоли надпочечников, заболевания щитовидной железы.

Пролактинома – доброкачественная опухоль из лактотрофов гипофиза, характеризующаяся избыточной секрецией пролактина с развитием синдрома гиперпролактинемии.

Резистентная пролактинома – отсутствие адекватной лабораторной и клинической компенсации гиперпролактинемии и уменьшения размеров опухоли на фоне лечения максимально переносимыми дозами препаратов из класса агонистов дофамина.

Феномен макропролактинемии – лабораторный феномен, заключающийся в преобладании в образце сыворотки крови высокомолекулярной биологически неактивной фракции пролактина.

HOOK-эффект – лабораторный артефакт в методике определения уровня пролактина и ряда пептидных гормонов, при котором определяемый уровень гормона оказывается ложно заниженным.

1.1 Определение

Гиперпролактинемия – стойкое избыточное содержание пролактина в сыворотке крови. Синдром гиперпролактинемии – это симптомокомплекс, возникающий на фоне гиперпролактинемии, наиболее характерным проявлением которого является нарушение функции репродуктивной системы [1,2].

1.2 Этиология и патогенез

Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе факторы: нейромедиаторы, гормоны периферических эндокринных желез. В большей мере пролактин синтезируется и секретируется клетками гипофиза – лактотрофами.

Дофамин, вырабатываемый в гипоталамусе и поступающий в гипофиз по портальному кровеносному гипоталамо-гипофизарному тракту, тормозит секрецию пролактина путем связывания с D2 рецепторами лактотрофов [3].

Пролактин обладает широким спектром биологического действия в организме человека, является полифункциональным гормоном, участвующим в инициации и поддержании лактации, функционировании желтого тела, продукции прогестерона [4].

В 60% случаев гиперпролактинемия вне лактации вызывается лактотрофными аденомами (пролактиномами), на долю которых приходится около 40 % всех аденом гипофиза [3]. На основании размера опухоли пролактиномы классифицируются на микропролактиномы (до 10 мм) и макропролактиномы (более 10 мм).

В редких случаях пролактиномы могут быть одним из проявлений наследственно-обусловленного заболевания, так называемого синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа, или диагностироваться в рамках семейных изолированных пролактином. Гиперпролактинемия также может развиваться вследствие нарушений гипоталамо-гипофизарных дофаминергических взаимоотношений под влиянием фармакологических препаратов или других патологических состояний. В некоторых случаях наблюдается идиопатическая гиперпролактинемия [1,6].

Основные причины, способствующие развитию гиперпролактинемии [5,6]:

  • физиологические состояния (коитус, физическая нагрузка, лактация, беременность, сон, стресс);
  • патологические состояния (нарушения гипоталамо-гипофизарной системы, гипотиреоз, гранулематозные и инфильтративные процессы, облучение, киста кармана Ратке, повреждение ножки гипофиза в результате травмы или хирургического вмешательства);
  • опухоли (краниофарингиома, герминома, метастатическое поражение, менингиома, разрастание опухоли, расположенной над турецким седлом);
  • поражение гипофиза (акромегалия, лимфоцитарный гипофизит, плюригормональная аденома, пролактинома, травмы, оперативное вмешательство);
  • системные нарушения (травмы грудной клетки, опоясывающий лишай, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, эпилептический приступ, синдром поликистозных яичников, синдром ложной беременности);
  • Применение фармакологических препаратов (анестетики, антиконвульсанты, антидепрессанты, антигистамины, антигипертензивные препараты, агонисты ацетилхолина, наркотические препараты, стимуляторы высвобождения катехоламинов, блокаторы дофаминовых рецепторов, ингибиторы синтеза дофамина, нейропептиды, нейролептики, опиаты, эстрогены и др.).

1.3 Эпидемиология

Согласно данным разных авторов распространенность патологической гиперпролактинемии колеблется от 10 до 30 случаев на 100 тысяч человек, встречается у 5% женщин репродуктивного возраста [7].

Микроаденомы гипофиза обнаруживают в 1,5-26,7% исследованиях прижизненных биопсий [8].

Гиперпролактинемия диагностируется у 17% женщин с синдромом поликистозных яичников, в 14% случаев – у пациенток с вторичной аменореей [9].

1.5 Классификация

Классификация синдрома гиперпролактинемии [1]:

  1. Гиперпролактинемический гипогонадизм:

а) микроаденомы;

б) макроаденомы;

  • идиопатическая гиперпролактинемия.
  1. Гиперпролактинемия в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями:
  • гормонально-активные аденомы гипофиза;
  • гормонально-неактивные опухоли селлярной и параселлярной областей;
  • синдром «пустого» турецкого седла;
  • системные заболевания;
  • патология сосудов головного мозга;
  • лучевые, хирургические и другие травмирующие воздействия;
  • лимфоцитарный гипофизит.
  1. Симптоматическая гиперпролактинемия:
  • поражение периферических эндокринных желёз;
  • медикаментозная гиперпролактинемия;
  • нервно-рефлекторная гиперпролактинемия;
  • почечная, печеночная недостаточность;
  • наследственные заболевания;
  • алкогольная гиперпролактинемия;
  • психогенная гиперпролактинемия;
  • гиперпролактинемия профессиональных спортсменов.
  1. Внегипофизарная продукция пролактина.
  2. Бессимптомная гиперпролактинемия.
  3. Смешанные формы.

2.1 Жалобы и анамнез

В независимости от причины гиперпролактинемии, избыточная секреция пролактина приводит к нарушениям пульсаторного выброса ЛГ, ФСГ, и, как следствие, к гипогонадизму и бесплодию.

Как правило, женщины с гиперпролактинемией предъявляют жалобы на наличие выделений из молочных желез, нарушения менструального цикла, снижение полового влечения, фригидность, бесплодие.

У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции, уменьшение вторичных половых признаков, бесплодие вследствие олигоспермии, гинекомастия. Пациенты с макропролактиномами часто предъявляют жалобы, связанные с наличием объемного образования – головная боль, снижение остроты зрения [1,4,9].

Сбор анамнеза при гиперпролактинемии подразумевает тщательный расспрос о текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующих эндокринных и системных заболеваниях, хронической патологии печени, почек, органов половой системы, травмах или облучении головы и шеи, хирургических вмешательствах в гипоталамо-гипофизарной области.

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, вторичных половых признаков, следов внутривенных инъекций.

У пациентов с гиперпролактинемией также необходима оценка неврологического статуса (для исключения нарушений полей зрения), исследование щитовидной железы и тщательный осмотр молочных (грудных) желез. Травмы грудной клетки и опоясывающий лишай также должны быть исключены.

Исследование молочной железы с целью обнаружения галактореи заключается в сцеживании ее движениями от краев ареолы к центру соска. Появление молока указывает на галакторею [1,4,9].

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется как минимум двукратное проведение лабораторного исследования уровня пролактина.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/giperprolaktinemiya_13972/

Синдром гиперпролактинемии

Эпидемиология, диагностика и лечение гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков

Синдром гиперпролактинемии (гиперпролактинемический гипогонадизм, синдром персистирующей галактореи – аменореи).

Определение

Клинический симптомокомплекс обусловлен избытком пролактина, сочетающий галакторею, нарушения менструального цикла и бесплодие у женщин, снижение либидо и потенции у мужчин.

Эпидемиология

Распространенность пролактином (новообразований гипофиза неопределённого характера) у мужчин 1: 2800, у женщин 1: 1050. Встречается у молодых женщин, редко в детском и пожилом возрасте. Средний возраст женщин 25-30 лет, у мужчин – 25-40 лет. У женщин встречается в два раза чаще, чем у мужчин

Причины развития гиперпролактинемии

  • 1. Заболевания, которые приводят к нарушению функции гипоталамуса.
  • 2. Поражение гипофиза.
  • 3. Другие эндокринные и неэндокринные заболевания.
  • 4. Использование некоторых медикаментозных препаратов.

Патогенез

Гиперпродукция пролактина → выделение молока из молочных желез, блокада цикличности выделения гонадолиберина → снижение продукции ЛГ, ФСГ → гиполютеиновая дисфункция яичников → ановуляция → гипоэстрогения. Экстрагенитальное действие: увеличение конверсии углеводов в жиры → ожирение; стимуляция продукции дегидроандростерона надпочечниками → гиперандрогения, влияние на обмен витамина D → синдром остеопении.

Синдром гипогонадизма

Жалобы. У женщин: нарушение менструального цикла, опсоменорея, олигоменорея, аменорея, менометроррагия, бесплодие. У мужчин: снижение либидо, импотенция, отсутствие эрекции.

Данные объективного обследования. Консультация гинеколога: поликистоз яичников; сексопатолога: сексуальная дисфункция, гинекомастия, невыраженность вторичных половых признаков.

Данные дополнительных методов обследования. Повышение уровня пролактина и ритма его секреции в разных фазах менструального цикла. Рентгенография черепа – увеличение “турецкого седла”.  КТ, МРТ черепа – диагностика пролактиномы, УЗИ – поликистоз яичников.  Нарушение продукции ЛГ и ФСГ.

Патогенез отдельных синдромов. Нарушение продукции ЛГ и ФСГ.

Синдром галактореи

  • Жалобы. Выделение молока из молочных желез, их болезненность.
  • Данные объективного обследования.

    Степень проявления галактореи: – незначительная, непостоянная галакторея (±); лакторея (+) единичные капли в случае сильного нажатия; лакторея (++) – в виде струйки при слабого нажатия; лакторея (+++) – спонтанное выделение молока

  • Данные дополнительных методов обследования. УЗИ молочных желез.
  • Патогенез отдельных синдромов. Повышение уровня пролактина.

Синдром метаболических сдвигов

  • Жалобы. Увеличение массы тела.
  • Данные объективного обследования. Рост индекса массы тела.
  • Патогенез отдельных синдромов. Увеличение конверсии углеводов в жиры.

Синдром гиперандрогении

  • Жалобы. Гирсутизм у женщин.
  • Данные объективного обследования. Оволосение по мужскому типу.
  • Данные дополнительных методов обследования. Повышение уровня андрогенов в крови у женщин.
  • Патогенез отдельных синдромов. Гиперпродукция дегидроэпиандростерона.

Диагностика синдрома гиперпролактинемии

  1. Определение уровня пролактина в сыворотке крови.   Значительное повышение уровня пролактина (более 200 мкг / л) подтверждает наличие пролактиномы. Умеренное повышение уровня пролактина свидетельствует об идиопатических формах. Для подтверждения  гиперпролактинемии.
  2. Определение суточного ритма выделения пролактина и его ритма в разные фазы менструального цикла. Повышение уровня пролактина ночью, а также перед овуляцией – характерно для скрытых форм. Для подтверждения гиперпролактинемии.
  3. Определение секреции пролактина в условиях стимуляции (используется тиролиберин). Снижение реакции на стимулирующие воздействия тиреолиберином свидетельствует о наличии микро- и макропролактином. Для подтверждения гиперпролактинемии.
  4. Рентгенография черепа. Увеличение “турецкого седла” бывает в случае макропролактиномы. Для изучения состояния аденогипофиза и гипоталамуса.
  5. КТ, МРТ черепа для диагностики пролактиномы. Для подтверждения гиперпролактинемии.
  6. Изучение функционального состояния щитовидной железы. Определение уровня гормонов щитовидной железы свободного тироксина сТ4, общего трийодотиронина Т3, тиреотропного гормона ТТГ.  Для исключения  симптоматических форм гиперпролактинемии.
  7. Исключение синдрома поликистозных  яичников. УЗИ и рентгенологическое обследование яичников.  Для исключения симптоматических форм гиперпролактинемии.
  8. Изучение состояния печени и почек. Лабораторная и инструментальная диагностика. Для исключения симптоматических форм гиперпролактинемии.
  9. Изучение состояния органов и систем на фоне гиперпролактинемии. Изучение состояния углеводного, жирового обмена, уровень в крови гонадотропных гормонов ФСГ и ЛГ, эстрогенов, 17-кетостероидов в моче и т.д. Для исключения симптоматических форм гиперпролактинемии.

Источник: http://gormonyplus.ru/endokrinnaya-patologiya/sindrom-giperprolaktinemii

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.