Инновационный механизм действия препарата финголимод при рассеянном склерозе

Содержание

Иммуномодуляторы и иммуносупрессоры при рассеянном склерозе: результаты Кокрановского обзора | Медичний часопис

Инновационный механизм действия препарата финголимод при рассеянном склерозе

Безшейко В.Г.

Рассеянный склероз (РС) — воспалительное заболевание спинного и головного мозга, являющееся следствием взаимодействия между неопределенными факторами внешней среды и предрасполагающими генами.

При РС происходит несколько патологических процессов, включающих иммунную систему, Т- и В- клеточно опосредованные механизмы, демиелинизацию, ремиелинизацию, активацию микроглии и хроническую нейродегенерацию.

Клиническое течение характеризуется атаками неврологической дисфункции с восстановлением, атаками, оставляющими персистирующие дефициты, и прогрессированием, приводящим к перманентной потере когнитивного и физического функционирования.

РС имеет несколько клинических фенотипов, включая релапсирующе-ремиттирующий, первичнопрогрессирующий, вторичнопрогрессирующий и прогрессивно-релапсирующий. За развитие перманентной длительной инвалидности ответственно прогрессирование после релапсирующе-ремиттирующего течения (Lublin F., Reingold S., 1996).

Установлено, что с начала заболевания (обычно в молодом возрасте) до необходимости оказания посторонней помощи, развития состояния, когда пациент не может встать с постели, и до смерти проходит в среднем 14; 24 и 45 лет соответственно, а с момента вторичного прогрессирования — 3; 12 и 30 лет соответственно (Scalfari A.

et al., 2014).

С учетом этого в мире проводится активный поиск эффективных средств лечения при указанном заболевании.

К сожалению, на данный момент не существует препаратов, исцеляющих от РС, все доступное лечение направлено на замедление его прогрессирования, снижение частоты обострений и облегчение симптоматики.

К методам терапии, изменяющей течение болезни, относят препараты с иммуносупрессивными или иммуномодулирующими свойствами. Ниже перечислены некоторые их них.

Механизм действия интерферонов β до конца не выяснен.

Интерфероны — это цитокины, которые продуцируются клетками в качестве антивирусного ответа, обладающие противовоспалительными свойствами.

Рекомбинантные формы интерферонов- β, предположительно, прямо повышают концентрацию противовоспалительных агентов и вместе с этим уменьшают выработку провоспалительных цитокинов (Kieseier B.C., 2011).

Натализумаб является моноклональным антителом против α4-интегрина на поверхности лимфоцитов.

Интегрин играет ключевую роль в процессах, с помощью которых лимфоциты получают доступ к мозгу путем пропуска через гематоэнцефалический барьер.

Натализумаб блокирует действие α4-интегрина и, таким образом, лимфоциты перестают проходить в мозг и атаковать миелиновый протеин (Yednock T.A. et al., 1992).

Финголимод действует как функциональный антагонист сфингозин-1-фосфат рецепторов на лимфоцитах, что обусловливает снижение выхода лимфоцитов из лимфатических узлов. Таким образом предотвращается рециркулирование аутоагрессивных Т-клеток в центральной нервной системе (Mandala S. et al., 2002).

Алемтузумаб является моноклональным антителом против CD52-антигенов, экспрессируемых на лимфоцитах и моноцитах. Их эффекты при РС, предположительно, опосредованы изменениями в составе лимфоцитов и их исчерпанием. Причем, как установлено в исследованиях, возникающая лимфоцитопения не ассоциирована с высоким риском оппортунистических инфекций (Hill-Cawthorne G.A. et al., 2012).

Анализ исследований

I. Tramacere и соавторами (2015) опубликованы результаты нового Кокрановского систематического обзора, посвященного эффективности иммуномодулирующей и иммуносупрессивной терапии при релапсирующе-ремиттирующем РС.

Авторский коллектив провел анализ всех релевантных рандомизированных контролируемых клинических испытаний, в которых изучены, кроме вышеперечисленных препаратов, митоксантрон (цитотоксический препарат), терифлуномид (ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы), диметилфумарат (производное фумаровой кислоты), пегилированный интерферон β-1а, даклизумаб (моноклональное антитело против СD25-антигена, экспрессируемого на иммунных клетках), окрелизумаб (моноклональное антитело против СD20-антигена, экспрессированного на В- лимфоцитах), лаквинимод (иммуномодулятор), азатиоприн (иммуносупрессор) и глатирамера ацетат (иммуномодулятор).

Всего в анализ включили 39 исследований с общим участием 25 113 пациентов. Средний период наблюдения составил 24 мес. Из рассматриваемых работ 24 были плацебо-контролируемыми, 15 — с прямым сравнением препаратов. 51% всех исследований имели высокий, 41% — умеренный и лишь 8% — низкий риск системной ошибки. Результаты анализа для одного из изучаемых исходов представлены в таблице.

Таблица Сравнение эффективности препаратов в контексте риска возникновения обострения РС на протяжении первых 12 мес

ПрепаратКоличество обострений на 100 человек (в общей популяции в среднем41–89 на каждые 100 человек)Относительный риск обострений (95% доверительный интервал)Количество участников (исследований), nКачество доказательств
Алемтузумаб16–360,40 (0,31–0,51)Не указаноУмеренное
Митоксантрон16–360,40 (0,20–0,76)51 (1)Низкое
Натализумаб23–500,56 (0,43–0,73)942 (1)Высокое
Финголимод23–500,63 (0,53–0,74)2355 (2)Низкое
Диметилфумарат32–690,78 (0,65–0,93)2307 (2)Умеренное
Иммуноглобулины32–690,78 (0,61–1,00)219 (3)Очень низкое
Глатирамера ацетат33–710,80 (0,68–0,93)2416 (4)Умеренное
Даклизумаб32–700,79 (0,61–1,02)621 (1)Умеренное
Терифлуномид34–750,84 (0,72–0,99)2257 (2)Низкое
Азатиоприн36–770,87 (0,58–1,31)59 (1)Очень низкое
Интерферон β-1b40–870,98 (0,54–1,75)Не указаноОчень низкое
Интерферон β-1а38–830,93 (0,78–1,10)301 (1)Умеренное

В целом ученые смогли провести анализ для трех основных исходов — возникновение обострений, ухудшение функцио­нирования и переносимость лечения. Статистически более эффективными в сравнении с плацебо по первому из перечисленных исходов были алемтузумаб, митоксантрон, натализумаб и финголимод со средним относительным риском 0,40–0,72. При этом наиболее полная доказательная база была у натализумаба — только для этого препарата качество доказательств оценили как «высокое».

Также результаты анализа свидетельствуют, что, кроме митоксантрона, алетузумаба и натализумаба, ни один препарат не оказывал влияние на ухудшение функционирования вследствие РС. Причем умеренный уровень эффективности продемонстрировал только натализумаб, у других двух препаратов она была низкой.

К сожалению, применение практически всех препаратов, включенных в обзор, ассоциировано с большим количеством пациентов, отказавшихся от лечения в связи с побочными эффектами.

Проанализировать различия в побочных эффектах между препаратами не удалось в связи с недостаточным количеством данных.

Кроме того, в исследованиях уделяли мало внимания тяжелым побочным эффектам, недостаточно освещали их в результатах, а сами эти данные были сильно гетерогенными.

Выводы

На основании полученной информации ученые заключили, что в контексте предотвращения обострений на протяжении первых 12 и 24 мес алемтузумаб, натализумаб и финголомид более эффективны, чем другие виды лечения.

Эти препараты выбрали на основании статистической достоверности различий с плацебо и другими лекарственными средствами, а также на основании качества доказательств. В контексте влияния на ухудшение функционирования наибольшую эффективность продемонстрировал натализумаб.

Такой вывод сделан только на основании сравнения с плацебо и качества полученных доказательств.

Вдобавок к этому авторы подчеркнули, что поскольку длительность заболевания составляет 30–40 лет, делать выводы об эффективности препаратов в отдаленной перспективе на основании данных исследований со средним периодом наблюдения 24 мес не представляется возможным. Это же касается и переносимости лечения. Таким образом, существует необходимость в проведении дальнейших исследований в этой сфере. Отмечено также, что около 70% исследований спонсировали фармацевтические компании, что могло повлиять на конечные результаты.

Список использованной литературы

Если вы заметили ошибку выделите текст с ошибкой и нажмите Ctrl + Enter чтобы сообщить об этом редакции Полный текст статьи в формате pdf

Источник: https://www.umj.com.ua/?p=89674&lang=ru

Fingolimod

Инновационный механизм действия препарата финголимод при рассеянном склерозе

Финголимод (Fingolimod, Gilenya — Novartis, Florham Park, N.J.) — препарат, используемый для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза с целью уменьшения частоты клинических обострений и замедления развития процесса физической инвалидности.

Рассеянный склероз — это хроническое, часто чреватое инвалидизацией заболевание центральной нервной системы, поражающее головной и спинной мозг, а так же зрительный нерв. Во всем мире рассеянным склерозом болеют более 2-х миллионов человек.

Финголимод является первым препаратом для приема внутрь, который замедляет наступление нетрудоспособности и уменьшает частоту и степень тяжести симптомов рассеянного склероза и является достойной альтернативой препаратам, используемым в виде инъекций.

Это первый препарат нового класса лекарств, которые блокируют в лимфатических узлах определенные кровяные клетки, снижая таким образом степень их миграции в органы центральной нервной системы.

Разрушение защитной миелиновой оболочки нервных клеток при рассеянном склерозе является предположительно результатом действия Т-клеток воспаления.

Финголимод — первый препарат для перорального употребления, который способствует уменьшению числа «воспалительных» Т-клеток в крови и в ЦНС.

Фармакологические свойства финголимода:

Финголимод — модулятор сфингозин 1-фосфатных рецепторов, выпускается в виде твердых желатиновых капсул, содержащих 0.5 мГ действующего вещества, для приема внутрь.

Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой в активную форму, финголимод-фосфат, которая связывается со сфингозин 1-фосфатными рецепторами, препятствуя тем самым выходу лимфоцитов из лимфоузлов, что ведет к понижению числа лимфоцитов в периферической крови. Точные механизмы терапевтического эффекта финголимода неизвестны, но возможно они связаны с ослаблением миграции лимфоцитов в органы центральной нервной системы.

Побочное действие и эффекты финголимода:

Уменьшение частоты сердечных сокращений:

После начала лечения финголимодом больной должен в течение 6 часов наблюдаться для выявления брадикардии. При обнаружении симптомов брадиаритмии необходимо назначить соответствующее лечение и тщательно следить за больным до исчезновения этих симптомов.

Перед началом лечения финголимодом необходимо заранее выявить имеющиеся факторы риска возникновения брадикардии и атрио-вентрикулярной блокады.

При отсутствии ЭКГ за последние 6 месяцев, ее необходимо снять у тех, кто принимает антиаритмические препараты (включая β-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов), у лиц с замедленным или нерегулярным сердечным ритмом и у тех, кто подвержен риску возникновения сердечно-сосудистого заболевания.

Снижение ЧСС начинается в течение первого часа после приема первой дозы препарата и достигает максимума примерно через 6 часов. После приема 2-й дозы уменьшение ЧСС может опять же продолжаться, но в меньшей степени, чем в 1-й день. При продолжении лечения финголимодом ЧСС восстанавливается до обычных значений в течение примерно одного месяца.
Атрио-вентрикулярная блокада:Начало лечения финголимодом обнаруживает преходящие нарушения предсердно-желудочковой проводимости. В ходе клинических исследований атрио-вентрикулярная блокада I степени (увеличение интервала P-R на ЭКГ) после 1-й дозы 0.5 мГ финголимода обнаруживалась у 0.1% больных, чего не наблюдалось при приеме плацебо. Блокада II ст. обнаруживалась так же у 0.1% получавших финголимод, но не возникала у принимавших плацебо.Возобновление приема препарата после прекратившегося по какой-либо причине лечения. Если в приеме финголимода был перерыв сроком более 2-х недель, описанные выше эффекты урежения сердечного ритма и возникновения признаков А-В блокады могут снова появляться при возобновлении приема лекарства; поэтому в случае таких перерывов рекомендуются те же самые меры контроля и предосторожности. Риск возникновения инфекционных осложнений:

Прием финголимода вызывает зависящее от дозы уменьшение на 20–30% числа лимфоцитов в периферической крови ввиду обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани. Таким образом, препарат может увеличивать степень риска возникновения тех или иных инфекций, вплоть до весьма серьезных форм.

В таких случаях лечение финголимодом должно быть отложено до тех пор, пока не будут оценены все его возможные преимущества и недостатки.

В ходе контролируемых клинических испытаний цифры возникновения инфекционных осложнений (72%) и возникновения тяжелых осложнений (2%) практически были такими же и в контрольных группах (плацебо), но бронхиты и пневмонии все-таки чаще возникали у лиц, принимавших финголимод.

Проверка наличия антител к вирусам ветряной оспы и опоясывающего лишаяКак рекомендуется в случае предстоящего лечения любым иммуномодулирующим препаратом, больные, у которых в анамнезе нет сведений о перенесенной ранее ветряной оспе или о вакцинации против вирусов ВО и ОЛ, должны быть проверены на наличие соответствующих антител. В случае отрицательного результата рекомендуется рассмотреть вопрос о вакцинации и перенесении сроков начала лечения на 1 мес. после нее для того, чтобы эффект вакцинации сформировался полностью до начала приема финголимода.

Макулярный отек:В ходе клинических испытаний макулярный отек регистрировался у 0.4% больных, получавших финголимод в дозе 0.5 мГ. Перед началом лечения рекомендуется сделать соответствующее офтальмологическое исследование и повторить его через 3–4 мес. Это осложнение обычно проходит после прекращения лечения, но у некоторых больных после исчезновения отека сохраняется остаточное снижение остроты зрения. К группе повышенного риска относятся лица с указаниями на увеит в анамнезе и больные сахарным диабетом. (По состоянию на ноябрь 2010 года финголимод еще не испытывался на больных сахарным диабетом).Органы дыхания:Зависящие от дозы препарата снижения показателей ФЖЕЛ1 и диффузионной способностью легких (DLCO) обнаруживались уже во время 1-го месяца лечения. Изменения ФЖЕЛ1 были обратимы после прекращения лечения финголимодом. В ходе некоторых контролируемых испытаний у 5% больных, принимавших финголимод в обычных дозировках, возникала одышка (vs. 4% у принимавших плацебо). Некоторые больные прекращали прием препарата из-за одышки, возникавшей по не вполне понятным причинам (данные длительных неконтролируемых исследований).Печень:При лечении финголимодом может возникать подъем уровней ферментов печени. Перед началом терапии следует выяснять значения печеночных трансаминаз и билирубина крови. При возникновении в ходе лечения симптомов, которые могут свидетельствовать о нарушениях функций печени (необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, слабость, потеря аппетита, желтушность, потемнение мочи), следует осуществлять их мониторинг. При отсутствии сомнений в том, что деятельность печени серьезно нарушена, лечение финголимодом следует прекратить. Вероятность повышения уровня печеночных энзимов у больных с существующей до начала лечения патологией печени довольно значительна. Таких больных вообще следует наблюдать с особой тщательностью из-за большего риска возникновения побочных эффектов и осложнений лечения.Беременность:Согласно результатам исследований на животных, финголимод может представлять опасность для плода. Поскольку для полного выведения этого препарата из организма требуется примерно 2 месяца, женщины детородного возраста, принимающие финголимод, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и еще не менее 2-х месяцев после прекращения приема препарата.Артериальное давление:Финголимод очень незначительно повышает систолическое и диастолическое артериальное давление (это обнаруживается примерно через 2 мес. после начала лечения). Тем не менее, во время лечения рекомендуется периодический регулярный мониторинг АД.Иммунная система:Как уже сказано, полная элиминация финголимода происходит в течение примерно двух месяцев после завершения приема препарата. В течение этого времени может наблюдаться определенное снижение числа лимфоцитов периферической крови, которое постепенно возвращается к норме. До нормализации показателей назаначение каких-либо других медикаментов больному желательно рассматривать через призму возможного взаимодействия финголимода с ними (потенциальный иммуносупрессивный эффект).

Взаимодействие финголимода с другими лекарственными препаратами:

Финголимод не назначался одновременно с противоопухолевыми препаратами, иммуносупрессорами и иммуномодуляторами из-за опасений увеличения риска угнетения иммунитета.

Назначение и дозировка финголимода:

Рекомендуемая доза финголимода — 0.5 мГ внутрь (per os) один раз в день.

После первого приема препарата больного следует наблюдать в течение 6 часов, имея в виду прежде всего реакцию сердечно-сосудистой системы. Дозы, которые превышают 0.

5 мГ, делают возникновение побочных эффектов более вероятным, не принося при этом какой-либо дополнительной пользы больному. Финголимод можно применять независимо от времени приема пищи.

(создана: 2012-01-29 21:47:59, дополнена: 2013-11-27 22:42:33)

Источник: http://www.medicword.com/drugs/fingolimod.html

Что принимать от рассеянного склероза?

Инновационный механизм действия препарата финголимод при рассеянном склерозе

Существует ли действенное лекарство от рассеянного склероза? Неврологи всего мира выписывают при этой болезни более 160 самых разных медикаментов. Как разобраться, что означают все эти названия?

Рассеянным склерозом называется патологический процесс, при котором иммунная система человека по неизвестной причине начинает атаковать его собственную нервную систему.

Объектом атаки становятся миелиновые оболочки нервных путей головного и спинного мозга. Начинается воспаление, завершающееся гибелью миелиновых клеток и образованием рубцов.

Процесс имеет сразу несколько очагов и по этой причине называется рассеянным.

Классификация лекарств

К сожалению, до сей поры неизвестная причина агрессивного поведения собственного иммунитета не дает фармакологам отыскать средство от склероза. Однако можно существенно замедлить его течение, а грамотный врач-невролог обязательно выпишет препараты, сохраняющие для пациента качество жизни.

Все средства, которые выписываются при рассеянном склерозе, условно делятся на:

  • средства для снятия острых состояний;
  • препараты для торможения развития РС;
  • лекарства, предназначенные для облегчения состояния пациентов.

Снятие обострений

Место в первом ряду средств от обострений рассеянного склероза занимают кортикостероидные гормоны. При борьбе с болезнью они обладают неоспоримыми достоинствами, подавляя активность иммунной системы, атакующей собственный миелин? и в то же время значительно тормозя воспалительный процесс.

К кортикостероидам относятся:

  • преднизолон (назначается в таблетках);
  • метилпреднизолон и дексаметазон (вводятся внутривенно).

К сожалению, эти гормоны нельзя назначать на длительный срок — у них имеется ряд тяжелых побочных эффектов, а применение в нарушение инструкции может привести к смерти.

Если глюкокортикоиды бессильны, назначается очистка крови — плазмафорез. Кровь пациента пропускается через аппарат, разделяющий ее на составные элементы. Процедура очистки крови длится около часа с небольшим.

Торможение развития болезни

Пациентам назначаются так называемые препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС).

Бета-интерферон

Инъекции интерферона — прошедшее проверку временем в терапии РС средство, хорошо показавшее себя в начале развития заболевания. Для лечения используют интерферон бета 1а (укол в мышцу) и бета 1b (подкожно).

Основное действие, которое оказывают эти препараты, заключаются в уменьшении проницаемости гематоэнцефалического барьера, благодаря чему к клеткам мозга попадает меньше иммунных клеток.

Дополнительный плюс интерферонов — они предохраняют нейроны от повреждения.

Хотя нежелательное действие стараются минимизировать, но все же оно есть — на фоне приема могут развиться гриппоподобное состояние и депрессия.

Интерфероны влияют на состав крови, уменьшая содержание лейкоцитов и, соответственно, подавляя иммунитет. Поэтому важно на этом этапе избегать больных людей, чтобы не заразиться.

Не всегда подходят для детей — иммуноглобулины при детском возрасте более предпочтительны.

Копаксон

При разработке его сначала показалось, что найдено лекарство от рассеянного склероза. Копаксон представляет собой молекулы полимера, сходные с человеческим миелином. Его вводят подкожно, используя в качестве «приманки» для иммунных клеток — те оставляют миелин в покое и начинают уничтожать похожий на него копаксон.

В исследованиях этот препарат не показал никакого преимущества перед бета-интерферонами, но побочные эффекты у него редки и, как правило, не требуют дополнительной коррекции.

Иммуноглобулины

Препарат второго ряда после интерферона. В отличие от прочих, иммуноглобулины при РС активно применяются в детском возрасте. Вводится внутривенно, практически не имеет побочных действий и обладает достаточно высокой эффективностью по торможению рассеянного склероза.

Тисабри

Он же натализумаб. Механизм его действия заключается в связывании иммунных рецепторов клеток. Капельницу с ним делают каждые четыре недели. Тисабри можно сочетать с бета-интерфероном.

Вследствие сильного подавления иммунитета в период лечения натализумабом существует риск активации различных болезней, самой опасной из которых является мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Гилениа

Гилениа (действующее вещество называется «финголимод») — подавитель иммунитета. Применяют его при ремиттирующем РС. Побочное действие — инфекционные заболевания, поэтому во время лечения необходимо часто проверяться на наличие возможных возбудителей.

Гилениа мешает лимфоцитам покидать лимфоузлы, за счет чего у 70 % пациентов достигается эффект значительного уменьшения частоты обострений.

Абаджио

Торговое название вещества — терифлуномид, таблетки. Стимулятор иммунитета, способный уменьшать число лимфоцитов. Имеет большое количество побочных эффектов, среди которых грипп, выпадение волос, тошнота, рвота и зубная боль. Несмотря на них, весьма эффективен по сравнению с интерферонами.

Противоопухолевые препараты

К ним относятся митоксантрон (торговая марка Новантрон) и циклофосфамид (цитоксан). Традиционно эти лекарства относятся к химиотерапии, и принимают их при онкологических заболеваниях. Но в случае с рассеянным склерозом оказывается полезной их способность подавлять иммунитет.

Побочные эффекты тяжелы и знакомы по частому описанию раковых больных: тошнота и рвота, выпадение волос, анемия, развитие кровотечений и повышенный риск подхватить инфекцию. Поэтому от использования их постепенно отходят, предпочитая новые лекарства тисабри и гилениа.

Миноциклин

Это антибиотик, который, согласно результатам экспериментов медиков из США, подавляет воспалительный процесс у пациентов с РС. Но не стоит ему слишком доверять — вещество все еще находится в стадии тестирования.

Препараты с недоказанной эффективностью

Отечественные врачи могут назначить пациентам с рассеянным склерозом такое сочетание, как лецитин и амиксин. Эффективность их, не будучи подтвержденной достоверными исследованиями, довольно сомнительна.

Встречаются также рекомендации использовать флуревиты — «лекарства», распространители которых обещают чудесное омоложение организма и избавление от болячек. Чудес, к сожалению, не бывает, и действие флуревитов клинической практикой не подтверждается.

Мышечная скованность

Данная группа представлена лишь одним лекарством — фампира (торговое название фампридина). К сожалению, в России оно не зарегистрировано как лекарство, поэтому покупать придется через иностранные аптеки. Фампира снимает мышечную скованность, вызванную повреждением нервно-проводящих путей, и возвращает больному возможность двигаться без посторонней помощи.

Мышечная боль

Частые мышечные спазмы, иногда очень болезненные, снимаются при помощи таких веществ, как:

  • баклофен;
  • циклобензаприн;
  • диазепам;
  • тизанидин.

В качестве препарата долговременного (до полугода) действия могут быть применены уколы в мышцу ботулотоксина, косметический вариант которого известен под торговой маркой Ботокс.

Хроническая усталость

Больные РС часто жалуются на хроническую усталость. К сожалению, в нашей стране ее лечить практически нечем — западный препарат выбора провигил (модафинил) в РФ запрещен. Остаются лекарства на основе амантадина, но его действие проявляется слабо и не у всех пациентов.

Депрессия

Любая хроническая болезнь, требующая борьбы с ней, истощает моральные силы пациента, и рассеянный склероз не исключение. Для того чтобы не позволять пациенту падать духом (что не полезно при любом заболевании), врач может рекомендовать вещества из группы антидепрессантов, такие как:

  • бупропион;
  • флуоксетин;
  • дулоксетин;
  • пароксетин;
  • сертралин.

Эректильная дисфункция

Она частенько сопровождает больных мужчин. Для коррекции нарушений в половой сфере назначаются виагра (силденафил) или ее аналоги сиалис и левитра.

Парестезии и гипестезии

Внезапное болезненно-неприятное повышение чувствительности кожи, покалывание, жжение либо, наоборот, падение чувствительности, происходящие из-за нарушения нормального прохождения импульса по нервам, корректируются аналогами гамма-аминомасляной кислоты габапентином или прегабалином. В отдельных случаях могут назначаться трициклические антидепрессанты амитриптилин и нортриптилин.

Запоры

Часто возникающее неудобство. Снимается распространенными бисакодилом, докузатом или магнезией.

Дисфункции мочеиспускания

Расстройство мочеиспускания наблюдается у подавляющего большинства больных. Встречается частое либо ночное недержание мочеиспускания, а также разнообразные задержки. Справиться с этим помогут:

  • дарифенацин (энаблекс);
  • оксибутинин (дитропан);
  • тамсулозин (фломакс);
  • толтеродин (детрол).

Так какое лекарство лучше принимать?

Без согласования с врачом — никакое. Помните, что наша статья — не руководство к действию, а всего лишь краткий справочник самых распространенных средств, применяемых от склероза. Рассеянный склероз — тяжелый недуг, для борьбы с которым применяются сильнодействующие вещества с множеством побочных эффектов.

Одновременный прием нескольких сильнодействующих лекарств сам по себе наносит значительный удар по организму пациента. Для эффективного лечения подходящие препараты необходимо подбирать. Для всего этого нужен постоянный мониторинг состояния, который невозможно проводить в домашних условиях.

Источник: https://oskleroze.ru/rasseyannyy-skleroz/preparaty-ot-rs

Сфингозин-1-фосфат сигнальная система и инновационный механизм действия финголимода в терапии рассеянного склероза: обзор зарубежной литературы

Инновационный механизм действия препарата финголимод при рассеянном склерозе

В последнее время было установлено, что развитие рассеянного склероза (РС) опосредуется лимфоцитами, которые обеспечивают аутоиммунный ответ на белки миелина в ЦНС.

У пациентов с РС циркулирующие аутореактивные лимфоциты инфильтрируют ЦНС, вызывая воспаление, деструкцию миелина, повреждение ткани, вплоть до атрофии паренхимы головного мозга, что клинически соответствует прогрессирующей тяжелой инвалидности и неврологической дисфункции.

Предполагается, что сигнальная функция сфингозин-1-фосфата (С1Ф) играет роль как иммунного, так и неврологического компонентов этого заболевания [1, 6, 9].

С1Ф представляет собой метаболит сфингомиелина – широко распространенного в клеточных мембранах сфинголипида. Сфинголипиды были открыты в 1874 г. при кристаллизации этаноловых экстрактов головного мозга.

Изначально считали, что С1Ф – промежуточный метаболит, и их физиологическая роль была практически неизвестна до 90-х годов прошлого века, когда были обнаружены рецепторы С1Ф.

Существует 5 рецепторов С1Ф (С1Ф1-5), сопряженных с G-белками, которые запускают каскады внутриклеточных реакций.

Рецепторы С1Ф по-разному экспрессируются в тканях многих систем органов, включая иммунную, сердечно-сосудистую и ЦНС.

В иммунной системе экспрессируются С1Ф1, С1Ф2, С1Ф3 и С1Ф4, при этом С1Ф1 служит доминирующим подтипом на лимфоцитах.

В сердечно-сосудистой системе экспрессируются С1Ф1 и С1Ф3, они могут регулировать сосудистый тонус и частоту сердечных сокращений. В ЦНС экспрессируются С1Ф1, С1Ф2, С1Ф3 и С1Ф5 [2, 3, 7].

В ходе иммунологического надзора нативные (непримированные) B- и T-лимфоциты регулярно циркулируют между кровью и лимфатической системой через лимфатические узлы в «поисках» чужеродных антигенов.

Градиент концентрации С1Ф между лимфатическими узлами и биологическими жидкостями регулирует этот процесс путем взаимодействия между С1Ф и рецепторами С1Ф1, экспрессируемыми на лимфоцитах [2, 3, 7, 19, 27, 29].

После активации и клональной экспансии лимфоцитов в лимфатических узлах экспрессия поверхностного рецептора С1Ф1 повышается, позволяя клеткам отвечать на градиент С1Ф и покидать лимфатические узлы [2, 7, 9, 19, 27].

Предполагается, что взаимодействие С1Ф со своим рецептором 1-го типа (С1Ф1) инициирует выход лимфоцитов путем преодоления задерживающих сигналов, передаваемых через рецепторы CCR7 (хемокиновые рецепторы), которые экспрессируются на B-клетках, нативных Т-лимфоцитах и центральных Т-клетках памяти [8]. Эффекторные Т-клетки памяти, не экспрессирующие рецепторы CCR7, регулярно не рециркулируют через лимфатические узлы, в связи с чем их выход может быть не связан с рецептором С1Ф1 [2, 3, 7].

В ЦНС рецепторы С1Ф экспрессируются на нейронах, астроцитах, олигодендроцитах и клетках микроглии [2, 3, 7, 11]. В настоящее время эффекты С1Ф в ЦНС до конца не изучены, отчасти из-за сложности процессов, в которых он участвует.

Однако данные, полученные в исследованиях на животных и in vitro, свидетельствуют о том, что С1Ф влияет на следующие функции в ЦНС: регуляцию роста аксонов, миграцию нейронных клеток-предшественниц в направлении повреждения ЦНС, а также функции нейронов [11, 15, 23, 25, 30]; пролиферацию и миграцию астроцитов, астроглиоз (аберрантную пролиферацию астроцитов) и коммуникацию астроцитов с другими клетками ЦНС [23]; регуляцию продолжительности жизни, роста, процесс образования отростков и функцию олигодендроцитов, а также модуляцию миелинизации после повреждения in vitro [22-24]; регуляцию числа микроглиальных клеток и их активацию, включая экспрессию и высвобождение провоспалительных цитокинов и оксида азота [10, 12]; регуляцию целостности гематоэнцефалического барьера.

Нарушения сигнальной функции С1Ф, опосредованные его специфическими рецепторами, по всей вероятности, участвуют в патологических изменениях в ЦНС, характерных для РС, что доказывается следующими данными: у пациентов с РС по сравнению с лицами контрольной группы отмечается нарушение метаболизма сфинголипидов [4]. У них повышается уровень С1Ф в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), что коррелирует с клиническим ухудшением [14]; как и у людей, повышение уровня С1Ф в ЦСЖ наблюдается при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) – модели РС на животных [17], а также в моделях спинальной травмы [15]; в модели ЭАЭ С1Ф регулирует целостность гематоэнцефалического барьера и функцию олигодендроцитов [7, 23]; астроглиоз служит типичным признаком РС. Недавно было выявлено выраженное увеличение экспрессии рецепторов С1Ф1 и С1Ф3 на реактивных астроцитах в активных и хронических неактивных очагах при РС, что свидетельствует о роли этих рецепторов в астроглиозе и РС. В моделях на животных С1Ф индуцирует пролиферацию глиальных клеток и астроглиоз; С1Ф стимулирует астроглиоз при ЭАЭ и в модели болезни Сандгоффа (наследственная патология липидного обмена) через рецепторы С1Ф1 и С1Ф3 [5, 14, 17].

Учитывая сказанное, можно предположить, что модуляторы С1Ф-системы обладают высокой эффективностью в отношении терапии РС. В настоящее время в стадии клинических исследований находится несколько модуляторов С1Ф-лиазы, сфингозинкиназ С1Ф и рецепторов С1Ф.

Наиболее изученный модулятор рецепторов С1Ф – финголимод. Его применяли в большинстве исследований модуляторов рецепторов С1Ф, проведенных до настоящего времени.

Финголимод – это структурный аналог эндогенного сфингозина – первый представитель нового класса лекарственных препаратов под названием «модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата».

В организме человека финголимод подвергается фосфорилированию при участии сфингозинкиназы-2. Биологически активный компонент – финголимода фосфат – обладает разным сродством к рецепторам С1Ф1, С1Ф3, С1Ф4 и С1Ф5, из них максимальным сродством – к С1Ф1 и С1Ф5 [4].

Какие изменения происходят в иммунной системе при модуляции рецепторов С1Ф и каково их значение при РС?

Ингибирование С1Ф1-рецепторов на Т- или B-лимфоцитах делает эти клетки нечувствительными к градиенту концентрации С1Ф между лимфатическими узлами и биологическими жидкостями и тем самым обеспечивает опосредованную рецепторами CCR7 задержку циркулирующих лимфоцитов в лимфатических узлах [19, 20, 27, 29].

Модулятор рецепторов С1Ф финголимод подавляет С1Ф1-рецепторы [2, 3].

В моделях на животных и у пациентов с РС ингибирование С1Ф1 финголимодом приводит к селективной задержке в лимфатических узлах клеток, экспрессирующих рецепторы CCR7 – циркулирующих B-лимфоцитов, нативных Т-лимфоцитов и центральных Т-клеток памяти, практически не влияя на эффекторные Т-клетки памяти, которые не экспрессируют CCR7 (рис.

1) [20].Рисунок 1. Ингибирование рецепторов С1Ф1 ведет к обратимой задержке циркулирующих лимфоцитов в лимфатических узлах. Нативные Т-лимфоциты (ТН) и центральные Т-клетки памяти (ЦТП) попадают в лимфатические узлы и задерживаются в них за счет сигналов, передаваемых через рецепторы CCR7 (хемокиновый рецептор).

Взаимодействие С1Ф с рецептором С1Ф1 отменяет задерживающие сигналы, что позволяет Т-клеткам покидать лимфатические узлы. Эффекторные Т-клетки памяти (ЭТП), не экспрессирующие CCR7, в меньшей степени зависят от С1Ф в отношении выхода из лимфатических узлов.

В ходе терапии финголимодом происходит подавление рецептора С1Ф1, что приводит к ингибированию опосредованного взаимодействием С1Ф-С1Ф1 выхода ТН и ЦТП из лимфатических узлов, не затрагивая ЭТП.

Предполагается, что специфическая задержка центральных Т-клеток памяти служит одним из ключевых механизмов, лежащих в основе терапевтического эффекта финголимода, поскольку более чем 90% Т-клеток, находящихся в ЦСЖ пациентов с РС, имеют фенотип центральных Т-клеток памяти [16]. Кроме того, показано, что Т-лимфоциты, продуцирующие интерлейкин-17 (ИЛ-17), служащие ключевыми посредниками воспаления при РС, также имеют фенотип центральных Т-клеток памяти, и их число снижается в периферической циркуляции под действием финголимода [21].

Таким образом, ингибирование рецепторов С1Ф1 финголимодом при РС снижает рециркуляцию аутореактивных центральных Т-клеток памяти и инфильтрацию ими ЦНС, в которой они вызывают повреждение [2, 7, 22].

Эффект подавления С1Ф1-рецепторов на циркулирующих лимфоцитах финголимодом носит полностью обратимый характер, поскольку лимфоциты не разрушаются и экспрессия С1Ф1 может восстанавливаться после прекращения терапии.

Какие изменения происходят в других системах при модуляции рецепторов С1Ф и каково их значение при РС?

В периферических тканях рецепторы С1Ф экспрессируются на различных клетках, включая эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов, гладкомышечные клетки бронхов и миоциты предсердий [9]. Таким образом, модуляторы рецепторов С1Ф потенциально влияют на функции дыхательной и сердечно-сосудистой системы.

Показано, что они вызывают транзиторное снижение частоты сердечных сокращений в начале терапии по причине кратковременной активации калиевых каналов, сопряженных с G-белками, в миоцитах предсердий через рецепторы С1Ф1 и С1Ф3 до их интернализации/десенситизации, а также влияют на сокращения гладких мышц в дыхательных путях и, таким образом, дозозависимо действуют на функции легких [12].

Финголимод способен проникать через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где экспрессируются рецепторы С1Ф, и обнаруживается в ЦНС после приема внутрь. Модуляция рецепторов С1Ф под действием финголимода высокоэффективна во множестве ЭАЭ-моделей РС, независимо от стадии заболевания (рис. 2).Рисунок 2.

Эффективность модуляции рецепторов С1Ф финголимодом при профилактическом назначении и после инициации болезни в ЭАЭ-моделях РС (с разрешения C.Foster и соавт. [9]). По оси абсцисс – время после иммунизации, дни; по оси ординат – средняя оценка тяжести ЭАЭ, баллы; * – достоверность различий между группами плацебо и финголимода на уровне p≤0,001.

В этих моделях финголимод улучшает электрофизиологические функции нейронов, снижает двигательные нарушения и уменьшает демиелинизацию ЦНС, а также восстанавливает целостность гематоэнцефалического барьера.

Как и в ЭАЭ-моделях, показано, что модуляция рецепторов С1Ф финголимодом у пациентов с рецидивирующим РС снижает прогрессирование болезни, активность рецидивов и скорость атрофии головного мозга по сравнению с плацебо и интерфероном β-1а [13, 28].

Эти изменения могут быть результатом прямых положительных эффектов финголимода на клетки ЦНС и опосредуются рецепторами С1Ф1 и С1Ф5.

В исследованиях in vitro было обнаружено, что модуляция рецепторов С1Ф оказывает зависимые от времени, дозы и стадии заболевания эффекты на пролиферацию олигодендроцитов человека и процесс их роста, а также усиливает экспрессию нейропротективных факторов роста в нейронах [22-24].

В исследовании на многоклеточной модели головного мозга было показано, что модуляция рецепторов С1Ф усиливает ремиелинизацию и удлинение отростков олигодендроцитов после демиелинизирующего воздействия, свидетельствуя о том, что эффекты на клетки ЦНС не зависят от циркулирующих лимфоцитов [24].

В модели РС на животных финголимод снижал демиелинизацию и активацию микроглии в ЦНС в пределах интактного гематоэнцефалического барьера, указывая на независимость этих эффектов от лимфоцитарной инфильтрации.

Удаление рецепторов С1Ф1 и С1Ф5 на клетках ЦНС приводит к модификации течения болезни в ЭАЭ-моделях и делает мышей с ЭАЭ рефрактерными к финголимоду [5].

Удаление рецепторов С1Ф1 на клетках ЦНС или терапия финголимодом снижает астроглиоз, демиелинизацию и потерю аксонов в ЭАЭ-моделях [17].

Несмотря на то что эффект модуляции рецепторов С1Ф1 на циркуляцию лимфоцитов ожидается одинаковым для всех модуляторов рецепторов С1Ф, за исключением финголимода, их эффекты на ЦНС и другие системы органов пока не установлены.

Более того, эффекты модуляции рецепторов С1Ф в ЦНС и сердечно-сосудистой системе могут варьировать в зависимости от относительной экспрессии подтипов отдельных рецепторов в этих системах и относительного сродства различных модуляторов к подтипам рецепторов С1Ф [12].

Учитывая описанные выше эффекты, финголимод как первый пероральный представитель нового класса иммуномодуляторов является высокоэффективым препаратом для лечения пациентов с ремиттирующей формой РС. Эффективность финголимода доказана в ряде многоцентровых рандомизированных как плацебо-контролируемых, так и сравнительных исследований.

В проведенном масштабном контролируемом исследовании TRANSFORMS финголимод в дозе 0,5 мг в сутки существенно снижал (на 52%) частоту рецидивов РС по сравнению с интерфероном бета-1а внутримышечно на протяжении 12-месячного периода терапии, а также значительно снижал количество активных очагов РС на МРТ, уменьшая признаки воспалительной активности в ЦНС [13].

В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании FREEDOMS финголимод в дозе 0,5 мг в сутки продемонстрировал высокую эффективность в отношении снижения частоты рецидивов [28]. Это позволило в 2010 г. FDA разрешить препарат гилениа (финголимод) в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки к применению на территории США для лечения ремиттирующего РС. В сентябре 2010 г.

гилениа одобрен к применению в Российской Федерации, а в феврале 2011 г. – как препарат второго выбора в Европейском Союзе.

Источник: https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova-2/2012/2/031997-72982012238

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.