Лапатиниб в лечении рака молочной железы: история клинического развития препарата и собственный опыт применения

ТАЙВЕРБ

Лапатиниб в лечении рака молочной железы: история клинического развития препарата и собственный опыт применения
Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

1 таб.
лапатиниба дитозилата моногидрат405 мг,
 что соответствует содержанию лапатиниба250 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 387 мг, повидон К30 – 58.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) – 40.5 мг, магния стеарат – 9 мг, вода очищенная – q.s. (удаляется в процессе производства).

Состав оболочки: опадрай желтый YS-1-12524-A – 27 мг (гипромеллоза – 17.23 мг, титана диоксид – 7.13 мг, краситель железа оксид красный (Е172) – 0.005 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) – 0.21 мг, макрогол 400 – 2.16 мг, полисорбат 80 – 0.27 мг.

10 шт. – блистеры (7) – пачки картонные (2) – упаковка групповая.
140 шт. – флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Лапатиниб — это обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕrbВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток.

Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках.

Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-HER2 терапии.

Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях HER2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ErbB2).

Фармакокинетика

Всасывание

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет от 50% до 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ч (диапазон 0-1.5 ч). Сmах достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) мкг/мл, AUC – 36.2 (23.4-56.0) мкг×ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. При приеме с пищей с низким (5% жира или 500 калорий) или высоким (50% жира или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (Сmaх— приблизительно в 2.5 и 3 раза), соответственно.

Распределение

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином плазмы крови.

Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 – АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 АТФ-связывающий кассетный транспортер B1).

Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических анионов (ОАТ) или транспортер органических катионов (ОСТ).

Метаболизм

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8.

Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 раза, T1/2 – в 1.7 раза.

У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут, в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Выведение

T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме в однократных дозах.

Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 ч.

В основном выводится кишечником – в среднем 27% (от 3% до 67%) в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2% введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56% и 85% у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно.

Назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе рекомендуется снижение дозы лапатиниба.

Необходима отмена терапии лапатинибом, без последующего возобновления его применения, пациентам с тяжелой гепатотоксичностью, развившейся на фоне его применения.

Показания

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

— в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклин и таксан, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшимся по поводу метастатического рака.

Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

— в комбинации с трастузумабом у пациентов, у которых имело место прогрессирование рака на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшимся по поводу метастатического рака.

Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

— в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе.

Противопоказания

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский возраст (отсутствие опыта применения).

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью), при почечной недостаточности тяжелой степени, у пациентов старше 65 лет, одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует избегать одновременного приема с индукторами или мощными ингибиторами изофермента СYР3А4, грейпфрутовым соком; с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 к CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном; с лекарственными препаратами, повышающими рН желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).

Дозировка

Препарат Тайверб следует принимать за 1 ч до еды или через 1 ч после еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2

— в комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (5 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 мг/м2/сут, в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла терапии. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.

в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1000 мг (4 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с трастузумабом.

Рекомендуемая доза трастузумаба – 4 мг/кг, в виде в/в нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг в/в 1 раз в неделю.

Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1500 мг (6 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.

Рекомендуемая доза летрозола (одного из возможных препаратов – ингибиторов ароматаз) при приеме в комбинации с лапатинибом составляет 2.5 мг однократно в сутки, ежедневно. В случае, если лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего препарата данной группы.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 3 степени или больше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже границы допустимой нормы.

Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели в меньшей дозе (уменьшенной с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении с ингибитором ароматазы), если ФВЛЖ находится в пределах нормы, и у пациента отсутствуют симптомы сердечной недостаточности. По имеющимся данным, большая часть случаев снижения ФВЛЖ происходит в течение первых 12 недель лечения, однако пока недостаточно данных о длительном воздействии лапатиниба.

Интерстициальная болезнь легких и /или пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита 3-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).

Диарея

Лечение лапатинибом должно быть приостановлено у пациентов с диареей 3-й степени, либо 1-й или 2-й степени с осложненными симптомами (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) (спастические боли в животе от умеренной до тяжелой степени, тошнота или рвота 2-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, выраженные кровотечения или обезвоживание). Лечение лапатинибом может быть возобновлено в более низкой дозе (снижение с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут) если выраженность диареи уменьшилась до 1-й степени и ниже. Лечение лапатинибом должно быть полностью прекращено у пациентов с диареей 4-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).

Прочие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении лечения или перерыве в лечении препаратом может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).

Лечение может быть возобновлено с дозы 1000 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, 1250 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов уменьшилась до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы.

Особые группы пациентов

Опыта применения препарата у детей нет.

https://www.youtube.com/watch?v=3KZTX_gNCw4

Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, однако маловероятно, что будет требоваться коррекция режима дозирования в связи с тем, что менее 2% введенной дозы выводится почками.

Лапатиниб метаболизируется в печени. Умеренные и тяжелые нарушения функции печени ассоциированы с повышением системной экспозиции на 56% и 85%, соответственно. Следует с осторожностью назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба.

Уменьшение дозы с 1250 мг/сут до 750 мг/сут (при назначении в комбинации с капецитабином) или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут (при применении в комбинации с ингибитором ароматазы) у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности во время применения лапатиниба необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.

Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом.

Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Источник: https://health.mail.ru/drug/tyverb/

Прошу ать! А также строгие котики, новости про

Лапатиниб в лечении рака молочной железы: история клинического развития препарата и собственный опыт применения
soldat_janeПо итогам информации про новое лекарство (Трастузумаб Эмтанзин, он же Кадцила, он же «супергерцептин») мне посыпались заинтересованные письма с просьбой подробнее рассказать о практической стороне дела: как лекарство действует? кому подходит? сколько стоит? как принимать? можно ли попасть в клинические испытания? Но было и несколько критических писем в том смысле, что незачем морочить людям голову: «Лекарства в России ещё нет, поэтому зачем про него писать, вы поступаете безответственно – что мне отвечать больному на приеме, который начитается про него и начнет требовать». Эти строгие письма по интонации были очень такие, как бы это сказать, – задиристые. Требующие признать свои ошибки, а не то худо будет.Строгим людям я отвечу позже (звучит как угроза, но это не угроза). Вопрос на самом деле не такой простой. Поэтому мне хочется спросить вашего мнения.

Надо ли рассказывать пациентам о новейших лекарствах, которые по разным причинам могут быть недоступны им?

Да, надо. Больной должен знать обо всех возможностях лечения. Он может найти способы его получить.

43(100.0%)

Нет, не надо. Если больному нельзя официально предоставить лекарство, то зачем расстраивать человека?

0(0.0%)

Все зависит от пациента. Врач должен сам решить, рассказывать или нет.

0(0.0%)

Ну а теперь отвечаю по сути заданных вопросов. Переписка с производителем препарата Хоффман Ля Рош относительно клинических испытаний, разговор с районным химиотерапевтом, как лечат РМЖ HER2+ в США и как потянуть время до регистрации Кадцилы в России.

Результаты розыскных работ по судьбе препарата «Кадцила» (Трастузумаб Эмтанзин) в России.

1). Название препарата правильно читать как «Кадцила» и на данном этапе он рекомендован только для случаев метастатического РМЖ с HER2+.2). На территории России КИ по нему не проводятся и не планируются. Препарат в России пока не зарегистрирован.

3). Есть мнение, что применять Кадцилу имеет смысл ПОСЛЕ того, как пациентка с HER2+ уже получила в предыдущих линиях лечения Герцептин, Кселоду и (внимание!) Лапатиниб.

Вчера я получила письменный ответ от разработчика Кадцилы + поговорила по телефону с сотрудником отдела клинических исследований. Вот письменный ответ (с купюрами):«На текущий момент на территории Российской Федерации компания  Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. не проводится набор в клинические исследования с препаратом Кадцила по показанию рак молочной железы. Ознакомиться с проводимыми клиническими исследованиями и критериями включения/исключения можно на сайте Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария):

http://roche-trials.com/searchFullText.action?criteriaTextInResults=&selectedProduct=TRASTUZUMAB+EMTANSINE%2C+RO5304020&selectedCondition=Breast+Cancer&selectedCountry=–+All+–&category=–+All+–&pageSize=50&matchAnyWord=true&currPage=1&pageCountReq=5&drug=2

Вы также можете узнать о проводимых клинических исследованиях на веб-сайте www.clinicaltrials.gov, где собрана информация обо всех клинических исследованиях, проводимых с препаратом Кадцила:
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=kadcyla&recr=&rslt=&type=&cond=breast+cancer&intr=&titles=&outc=&spons=&lead=&id=&state1=&cntry1=&state2=&cntry2=&state3=&cntry3=&locn=&gndr=&rcv_s=&rcv_e=&lup_s=&lup_e=Наряду с этим,  на сайте Государственного Реестра Лекарственных Средств (ГРЛС) размещена информация о клинических исследованиях компании «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд».  На сайте ГРЛС размещен список клинических центров, в которых данное исследование будет проводиться или уже проводится, и их контактная информация. Вы можете зайти  на указанный веб-сайт и ознакомится с исследованиями по данной ссылке:

http://grls.rosminzdrav.ru/CIPermitionReg.aspx

     Сегодня я приехала в свой диспансер за Золадексом и попутно спросила у зав. отделением химиотерапии насчет препарата. Он, кстати, оказался в курсе! Я была приятно удивлена. И вот он сказал, что есть американские рекомендации применять Кадцилу на прогрессировании ПОСЛЕ Герцептина, таксанов, Кселоды и – внимание! – Лапатиниба (Тайверб/Тайкерб).       Тут что-то в голове у меня зачесалось, в плане «слышала звон, да не знаю где он». И вот вспомнила! Моя приятельница по ЖЖ присылала описание, как лечили ее знакомую в США: “У нее было с двух сторон – 2 разных рака. С одной стороны her2+, а с другой – нет. Обе стороны ER+ and PR+. Вариант лечения был предложен тремя независимыми врачами. Вначале Taxol и Herceptin раз в неделю в течение 12 недель. Потом FEC раз в 3 недели (перед капельницей противорвотное, Neulasta если лейкоциты низкие) 4 раза (по-моему, Herceptin тоже во время FEC продолжали, но тут я не 100% не уверена), потом через 3-6 недель операция, потом через 2-6 недель после операции 6 недель лучевой терапии, потом еще 6 месяцев Herceptin (уже без химии) еженедельно и Tykerb ежедневно. А это и есть Лапатиниб. И 5 лет Tamoxifen”.       Это я к чему. Получается, что в США назначают лапатиниб в составе лечения HER2+ еще до всяких мтс. И после этого, если уже пойдет прогрессирование, могут давать новую Кадцилу. Поэтому действительно нет смысла биться за эту Кадцилу, если еще не было Лапатиниба.

|

soldat_jane“Лондонский инспектор оштрафовал Хиллари Клинтон на 80 фунтов за неправильную парковку, несмотря на протесты ее службы безопасности,” – написали английские газеты. Это первое моё потрясение. Второе – что инспектора поддержал его начальник: “Экс-госсекретарь США припарковала машину на 45 минут без оплаты. Я уверен, она поймет, что мы должны быть честными по отношению к каждому, независимо от его статуса на мировой арене. И на будущее – госпожа Клинтон может закачать на свой Айфон специальное приложение, которое ей в реальном времени сообщит, где есть свободные места для парковки”.Джизус Крайст. А вот этот инспектор, обычный молодой человек среднего телосложения (фото с сайта газеты Daily Mail):

Источник: https://soldat-jane.livejournal.com/27557.html

Целевое лечение рака молочной железы. Реальность или вымысел | Советы доктора

Лапатиниб в лечении рака молочной железы: история клинического развития препарата и собственный опыт применения

Рак молочной железы  встречается у женщин наиболее часто, и он же является наиболее частой причиной летальных исходов.  По данным мировой статистики  всего зарегистрировано около 11 млн.

женщин, у которых были обнаружены признаки рака молочной железы (РМЖ). Ежегодно к этой цифре добавляется ещё 1 млн. 200 тыс.  пациенток.

Погибает же каждый год около 500 тысяч человек по данным 2007 года.

Причиной смертельных случаев являются отделённые метастазы опухоли. Именно в связи с этим цитотоксическая терапия используется в первую очередь. Данная терапия способствует  улучшению состояния  и снижает возникновение рецидивов РМЖ.  Развитие медицины в этом направлении привело к значительному улучшению общей обстановки по раку молочной железы.

Для лечения  этого заболевания в сочетании с цитотоксическими препаратами стали использовать лекарственные средства из группы моноклональных антител. Их представителем является трастузумаб.

Теория применения целевой терапии

Процесс образования опухолей   представляется многоступенчатым с генетическими поломками, приводящими к  перерождению нормальных клеток в онкогенные. Перерождение это сопровождается разбалансировкой многих физиологических процессов, что способствует  возникновению новых точек приложения терапии для купирования размножения опухолевых клеток.

Таргетная, или целевая терапия  представляет собой точечные удары в слабые места болезни, а не общее воздействие на организм человека с последующими серьёзными побочными эффектами и отрицательными воздействиями.

История таргетной терапии

Данный тип лечения был реализован в 90-е годы 20 столетия, когда стали появляться препараты такого действия. Тогда  был создан иматиниб.

Однако первым таргетным препаратом считается тамоксифен, синтез которого осуществился ещё 40 лет назад. Тамоксифеном успешно лечили РМЖ  и он являлся «золотым стандартом» этой терапии.

  Такой же популярностью пользовался  и современный препарат трастузумаб.

О трастузумабе

Это лекарственное средство эффективно подавляет размножение опухолевых клеток и приводит к их гибели.

Химиотерапия при раке молочной железы и применение трастузумаба привела к увеличению выживаемости пациентов с отсутствием рецидивов. Это доказывали многочисленные клинические испытания и исследования.

  Трастузумаб, таким образом, стали использовать в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами, что   также показало большую эффективность.

Для того, чтобы обеспечить правильные дозировки препарата, были организованы исследования по фармакокинетике препарата.  Вследствие этого  остановились на 2 более подходящих схемах терапии:

  1. 1 раз в неделю в дозе 4 мг на кг первую неделю, а затем 2 мг на кг в последующие;
  2. 1 раз в 3 недели в нагрузочной дозировке 8 мг на кг, а затем 6 мг на кг.

После лечения трастузумабом выживаемость увеличилась на 12%, а смертность снизилась на 33%.

К препаратам таргетной терапии возникает резистентность. К сожалению, механизмы этой резистентности пока не изучены.

Отрицательным эффектом трастузумаба стала сердечная недостаточность, которая проявилась в комбинации с антрациклинами, в частности досксорубицином.  Частота  сердечной недостаточности составила в общей сложности 10%.

Применяются для лечения рака молочной железы и ингибиторы рецепторов EGFR/HER–1. Одним из наиболее часто используемых является гефитиниб.  Он обладает свойством блокировать трансдукцию сигнала, который отвечает за размножение трансформированных клеток.

Исследования показали, что гефитиниб отлично переносится, он довольно безопасен, однако активность его подверглась сомнению у лиц, ранее принимавших курсы химиотерапевтических препаратов, таких как  антрациклины и таксаны.

Эрлотиниб из этой же группы ингибиторов тирозинкиназы, использовавшийся при таком опухолевом заболевнаии, как  рак молочной железы с метастазами, в исследованиях и вовсе себя не проявил.

Эту неудачу связывают со способностью тирозинкиназного домена неким образом мутировать или изменять свою структуру.

Информация о лапатинибе – двойном ингибиторе тирозинкиназы

Данный препарат используется только внутрь и действует непосредственно на рецепторы-мишени. О препарате первую информацию получили только в 2001 году, а к 2005 году провели около 20 исследований по различным параметрам эффективности. Этот препарат синтезировался с учётом способности тирозинкиназных доменов мутировать.

Исследования показывали неплохую эффективность  действия лапатиниба  в отношении клеток опухолей. Также, где был неэффективен трастузумаб, лапатиниб  проявлял чёткую активность.

Не было выявлено случаев кардиотоксичности при совместном применении этих двух лекарственных средств. Лечение лапатинибом вызывало наступление ремиссии рака молочной железы в 35% случаев, а в 32% стабилизировало прогрессирование заболевание.

На сегодняшний день уже завершено ещё одно крупное исследование, при котором ставилось целью выяснить активность воздействия на опухолевые клетки лапатиниба в комбинации с капицитабином.

В исследовании принимали участие более 300 пациентов, в лечении которых ранее использовались таксаны и антрациклины.

Выяснилось, что исследуемая комбинация намного превосходила  лечебные воздействия предшествующих препаратов.

Одной из самых важных особенностей лапатиниба является его способность оказывать воздействие на метастазы в головной мозг.

Кроме того исследования 2006 года подтвердили  эффективность комбинации лапатиниба с  паклитакселом. Последний обычно назначается при воспалительной форме рака молочной железы. Ответа при таком лечении добились от 95% пациенток.

Применение таргетной, или целенаправленной терапии является очень прогрессивным и перспективным методом в лечении не только рака молочной железы. Данная методика способна показать отличные результаты и при терапии иных онкологических заболеваний.

Таргетная терапия способна улучшить качество жизни пациентов в связи с высокой специфичностью и снижением частоты тяжёлых побочных эффектов.

  Однако стоит сказать, что таргетное лечение всё же может привести к полипрагмазии, когда у каждого врача будет 10, а то и 20 лекарственных препаратов, купирующих определённый симптом, на каждое заболевание.

Поэтому стоит думать о препарате, который бы оказывал многоцелевое воздействие на патологическое состояние.

  • Анастасия
  • Распечатать

Источник: https://sovdok.ru/?p=2399

Фарматека » лапатиниб при раке молочной железы

Лапатиниб в лечении рака молочной железы: история клинического развития препарата и собственный опыт применения

И.В. Фрай, Н.И. Переводчикова

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Лапатиниб – новый противоопухолевый препарат, двойной ингибитор тирозинкиназных рецепторов HER1/HER2.

В настоящее время широко применяется в комбинации с капецитабином при распространенном и/или метастазирующем РМЖ с гиперэкспрессией HER2 рецепторов больных, ранее получавших терапию трастузумабом, при развитии резистентности к последнему.

Продолжаются интенсивные исследования по оценке эффективности лапатиниба в сочетании с различными цитостатиками, препаратами эндокринотерапии, а также с другими таргетными агентами. Изучается возможность применения лапатиниба в качестве адъювантной и неодъювантной терапии.

Читать статью в
“Библиотеке Врача”

  1. Chu I., Blackwell K., Chen S., et al. The Dual ErbB1/ErbB2 inhibitor, lapatinib (GW572016), cooperates with tamoxifen to inhibit both cell proliferation – and estrogen–dependent gene expression in antiestrogen–resistant breast cancer. Cancer. Res. 2005;65:18–25.
  2. Atalay G., Cardoso F., Awada A., et al.

    Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer. Ann. Oncol. 2003;14:1346–63.

  3. Hung M.C., Lau Y.K. Basic science of HER–2/neu: a review. Semin. Oncol. 1999;26:51–9.
  4. Rowinsky E.K.

    The ErbB family: targets for therapeutic development against cancer and therapeutic strategiesusing monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Annu. Rev. Med. 2004;55:433–57.

  5. Yoshinori I., Nahomi T., Tsutomu S., et al. Does Lapatinib, a Small–Molecule Tyrosine Kinase Inhibitor, Constitute a Breakthrough in the Treatment of Breast Cancer? Breast Cancer.

    2007;14(2):156–62.

  6. Burris H.A. 3rd. Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/ErbB–2 inhibitor lapatinib. Oncologist. 2004;9(suppl 3):10–5.
  7. Yarden Y., Sliwkowsky M.X. Untangling the ErbB signalling network. Nat. Rev. Cell. Mol. Biol. 2001;2:127–37.
  8. Фролова М.А., Тюляндин С.А.

    Лапатиниб в лечении рака молочной железы: история клинического развития препарата и собственный опыт применения. РМЖ. 2008;13;921.

  9. Menard S., Balsari A., Casalini P., et al. HER-2-positive breast carcinomas as a particular subset with peculiar clinical behaviors. Clin. Cancer Res. 2002; 8:520–25.
  10. Rusnak D.W., Affleck K., Cockerill S.G., et al.

    The characterization of novel, dual ErbB–2/EGFR, tyrosine kinase inhibitors: potential therapy for cancer. Cancer Res. 2001;61:7196–203.

  11. Versola M., Burris H., Jones S., et al. Clinical activity of GW572016 in EGF10003 in patients with solid tumors. J. Clin. Oncol. 2004;22.
  12. Gelmon K.A., Boyle F., Kaufman B., et al.

    Open-label phase III randomized controlled trial comparing taxane-based chemotherapy (Tax) with lapatinib (L) or trastuzumab (T) as first-line therapy for women with HER2+-metastatic breast cancer: Interim analysis (IA) of NCIC CTG MA.31/GSK EGF 108919. http://meetinglibrary.asco.org/content/102986–114 (Accessed on August 12, 2013).

  13. Pivot X., Semiglazov V., Zurawsky B., et al.

    CEREBEL (EGF111438): An open-label randomized phase III study comparing the incidence of CNS metastases in patients with HER2+ metastatic breast cancer, treated with lapatinib plus capecitabine versus trastuzumab plus capecitabine. Ann. Oncol. 2012;23(9 suppl):LBA11 [abstact LBA11 from 2012 ESMO meeting].

  14. Cameron D., Casey M., Press M., et al.

    A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res. Treat. 2008;112(3):533–43.

  15. Geyer C.E., Forster J., Lindquist D., et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J.

    Med. 2006;355:2733–43.

  16. Di Leo A., Gomez H., Aziz Z., et al. Phase III, Double-Blind, Randomized Study Comparing Lapatinib Plus Paclitaxel With Placebo Plus Paclitaxel As First-Line Treatment for Metastatic Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2008;5544–52.
  17. Cameron D.A., Stein S.

    Drug insight: intracellular inhibitors of HER-2-clinical development of lapatinib in breast cancer. Nat. Clin. Prac. Oncol. 2008;5(9):512–19.

  18. Wenham N., D’Hondt V., Piccart M.J. HER-2-positive breast cancer: from trastuzumab to innovatory anti-HER-2 strategies. Clin. Breast Cancer. 2008;8(1):38–49.
  19. Carey L.A., Berry D.A., Ollila D.W., et al.

    Clinical and translational results of CALGB 40601: A neoadjuvant phase III trial of weekly paclitaxel and trastuzumab with or without lapatinib for HER2-positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2013;31(suppl):abstr 500.

  20. Ollila D.W., Berry D.A., Cirrincione C., et al.

    Impact of neoadjuvant chemotherapy plus HER2-targeting on breast conservation rates: Surgical results from CALGB 40601 (Alliance). J. Clin. Oncol. 2013;31(suppl):abstr 501.

  21. Papadimitriou C.A., Sarosiek T., Pikiel J., et al.

    A phase II randomized trial of lapatinib with either vinorelbine or capecitabine as first- and second-line therapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (MBC). J. Clin. Oncol. 2013;31(suppl):abstr 516.

  22. Chew H.K., Schwartzberg L.S., Badarinath S., et al.

    Phase II study of lapatinib in combination with vinorelbine, as first- or second-line therapy in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 2013;31(suppl):abstr 621.

  23. Untch M., Loibl S., Bischoff J., et al.

    Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:135–44.

  24. Guerra Y.C., Chan A., Finkelstein D.M., et al. Lack of efficacy of adjuvant lapatinib in HER2-negative breast cancer (HER2–ve BC): Analysis of patients in the TEACH trial. J. Clin. Oncol.

    2013;31(suppl):abstr 628.

  25. Moy B., Goss P.E. Lapatinib: current status and future directions in breast cancer. Oncologist. 2006;11(10):1047–57.
  26. Bacus S.S., Trusk P., Lyass L., et al. Inhibition of ErbB1/2 by small molecule tyrosine kinase inhibitors, but not trastuzumab, affects metabolic pathways: implications to cardiac toxicity. Breast Cancer Res. Treat.

    2006;100(Suppl. 1):abstr. 304.

  27. Perez E.A., Byrne J.A., Hammond I.W. et al. Results of analysis of cardiac function in 2,812 patients treated with lapatinib. J. Clin. Oncol. 2006;24(S18):abstr. 583.
  28. Blackwell K.L., Miles D., Gianni L., et al. Primary results from EMILIA, phase III of trastuzumab emtansine (T-DM1) vs. capecitabine and lapatinib in Her2+ locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxane. J. Clin. Oncol. 2012;30(suppl):abstr LBA1.
  29. Переводчикова Н.И., Стенина М.Б. Лекарственная терапия рака молочной железы. Практика. 2014. С. 99–100.
  30. Guarneri V., Frassoldati A., Piacentini F., et al. Preoperative chemotherapy plus lapatinib or trastuzumab or both in HER-2-positive operable breast cancer (CHERLOB trial). Clin. Breast Cancer. 2008;8(2):192–94.
  31. ALTTO trial findings raise questions on approach to drug development in early-stage breast cancer. ASCO 2014. Abstract LBA4.

Об авторах / Для корреспонденции

И.В. Фрай – к.м.н., ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Н.И. Переводчикова – д.м.н., проф., ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Источник: https://pharmateca.ru/ru/archive/article/13609

Лапатиниб

Лапатиниб в лечении рака молочной железы: история клинического развития препарата и собственный опыт применения

Лапатиниб — это новый обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, активен при пероральном приеме, ингибирующий тирозинкиназу ErbB2 (ErbB1) и HER2+/neu (ErbB2+), и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) I типа. Таким образом, лапатиниб — это первый двойной ингибитор тирозинкиназы.

Препарат отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с рецепторами ErbB1 и с ErbB2 (период диссоциации 50% лапатиниба из комплекса «лиганд — рецептор» составляет около 300 мин).

Лапатиниб — средство для таргетной (целенаправленной) терапии распространенного и метастатического рака молочной железы.

В доклинических исследованиях противоопухолевая эффективность лапатиниба продемонстрирована как на трастузумабчувствительных, так и на трастузумабрезистентных клеточных линиях.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.

Применение

Внутрь за 1 ч до или через 1 ч после еды. Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.

Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомедуемая доза лапатиниба — 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки, ежедневно.

Пропущенная доза лапатиниба не восполняется, то есть принимать пропущенную дозу, уменьшая интервал между приемами, не следует.

Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м 2/сут в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1-го по 14-й дни, каждый 21-дневный цикл. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды.

Приостановка приема лапатиниба или снижение дозы проводится при:

нарушениях со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до ІІІ степени или больше (по классификации побочных явлений Национального института рака), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в более низкой дозе (1000 мг/ сут) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Интерстициальный легочной процесс/пневмонит. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита ІІІ степени или больше (по классификации побочных явлений Национального института рака).

Другие проявления токсичности препарата.

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен ІІ степени по классификации побочных явлений Национального института рака.

Лечение может быть начато снова с дозы 1250 мг/сут, если уровень токсических эффектов снизился до І степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 мг/сут.

Дети. Нет опыта применения у детей.

Пациенты пожилого возраста. Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования у пациентов с нарушением функции печени.

Побочные эффекты

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

Частота возникновения побочных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но ≤1/10; иногда — ≥1/1000, но ≤1/100; редко — ≥1/10 000, но ≤1/1000), очень редко — ≤1/10 000), включая отдельные случаи.

Монотерапия лапатинибом

Со стороны метаболизма: очень часто — анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение фракции выброса левого желудочка (90% — асимптоматическое). Восстанавливалась спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. У 0,1% пациентов снижение фракции выброса левого желудочка проявлялось симптомами: диспноэ, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: иногда — интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, (которая может приводить к дегидратации), тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — сыпь (включая акне).

Со стороны организма в целом: очень часто — слабость.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином.

В дополнение к вышеописанным на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой более 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином, отмечали следующие побочные реакции.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диспепсия.

Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — сухость кожи.

Выявленные с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина.

Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, запор, боль в абдоминальной области.

Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия.

Со стороны организма в целом: очень часто — воспаление слизистой оболочки (мукозит).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто боль в спине и конечностях.

Со стороны ЦНС: очень часто — бессонница; часто — головная боль.

Особые указания

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Перед началом лечения следует обязательно определить уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль уровня фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до ІІІ степени или более, или в случае снижения ниже предела границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в более низкой дозе (1000 мг/сут) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах допустимых границ нормы.

Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 нед лечения, как правило, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита, обусловленных приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением врача с учетом вероятности возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение антидиарейных препаратов при первом развитии симптомов диареи. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости с целью предупреждения дегидратации (перорально или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о необходимости прерывания наступившей беременности в период лечения лапатинибом.

Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах, но в то же время являлся причиной возникновения некоторых отклонений в развитии в дозах, токсичных для матери.

Не известно, экскретируется ли лапатиниб в грудное молоко. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание в связи с вероятным риском возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способность к концентрации внимания.

Тем не менее, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможность развития побочных явлений при оценке способности к управлению транспортными средствами и работе с механизмами, требующими быстроты реакции.

Взаимодействия

Ингибиторы или индукторы CYP 3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба.

При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP 3A (например кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать клиническое состояние пациента и вероятность появления побочных реакций.

При необходимости одновременного назначения пациенту мощного ингибитора CYP 3A4 необходимо снизить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитав так, чтобы откорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов.

Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный CYP 3A4 ингибитор. После отмены мощного ингибитора и выведения его из организма, спустя приблизительно 1 нед, следует вновь повысить дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP 3A4 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать клиническое состояние пациента и вероятность появления побочных реакций.

При необходимости одновременного назначения пациенту мощного индуктора CYP 3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 до 4500 мг/сут.

Эта доза рассчитывается так, чтобы откорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих мощный CYP 3A4 индуктор.

После отмены мощного индуктора только спустя 2 нед следует вновь снизить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP 3A4 и CYP 2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов.

Лапатиниб является субстратом для транспортных белков — гликопротеина II и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки — гликопротеин II, BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучали, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина II (например дигоксина), BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры этих средств.

Передозировка

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентрации лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервал между приемами.

Симптомы: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившимся диарее 3-й степени и рвоте на 10-й день. Симптомы исчезли после в/в регидратации и отмены терапии.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Источник: http://it-apharm.ru/lapatinib.html

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.