Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

Содержание

Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (274) 2009 (тематический номер)

Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

Согласно классическим представлениям, ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в регуляции уровня АД и водно-электролитного баланса.

Исследованиями последних десятилетий показано большое значение повышения активности РАС в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), хронических заболеваний почек (ХЗП), системного атеросклероза [24, 52, 66].

Кроме того, РАС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления и апоптоза, а также потенциации синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций [39]. Основным кондуктором, обеспечивающим практически все известные эффекты РАС, является ангиотензин II.

Последний реализует свои тонические влияния посредством стимуляции специфических рецепторов. Установлено, что активация АТ1- и АТ2-рецепторов приводит к противоположным результатам. АТ1-рецепторы обусловливают вазоконстрикторный эффект, стимулируют освобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина, кортикотропин-рилизинг-фактора. Физиологическая роль АТ3-, АТ4- и АТх-рецепторов продолжает изучаться.

В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что ангиотензин II способствует накоплению коллагенового матрикса, продукции цитокинов, адгезивных молекул, активации внутриклеточной сигнальной системы (multiple intracellular signaling cascades) посредством стимуляции киназы митоген-активирующего протеина (mitogen-activated protein), киназы тирозина и различных факторов транскрипции [41].

Многочисленными исследованиями подтверждено участие активации РАС в процессах ремоделирования сердца.

Так, большое значение придается участию ангиотензина II в процессах формирования патологической гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), которая связана не только с увеличением массы миокарда, но и ассоциируется с качественными изменениями в кардиомиоците и накоплением внеклеточного коллагенового матрикса [1, 2]. Ангиотензин II непосредственно способствует повышению экспрессии генов фетального фенотипа [22], таких как гены тяжелых цепей β-миозина, скелетного α-актина, предсердного натрийуретического фактора. Увеличение экспрессии фетальных изоформ контрактильных протеинов приводит к повышению массы ЛЖ [27] с последующим снижением вначале релаксационной, а затем и тотальной насосной функции сердца [21]. Кроме того, ангиотензин II способствует экспрессии immediate-early или фетальных генов, таких как jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, ответственных за интенсивность внутриклеточного протеинсинтеза [5]. И хотя роль активации этих генов до конца не ясна, многие исследователи связывают повышение их экспрессии с нарушением внутриклеточного сигнального каскада и активизацией фетального типа обмена веществ [82].

Установлено, что ангиотензин II может играть центральную роль и в процессах ремоделирования артерий, интенсификации оксидантного стресса и апоптоза [81].

Кроме того, ангиотензин II может принимать участие в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии [56, 63], сердечной недостаточности [75], атеросклеротического повреждения сосудов [7, 20], диабетической и недиабетической нефропатий [8], ангиопатий при сахарном диабете [8, 9], эклампсии беременных, болезни Альцгеймера и многих других заболеваниях [65, 68].

Необходимо отметить, что неблагоприятное влияние ангиотензина II в отношении прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний осуществляется независимо от его вазопрессорного эффекта [6].

Вместе с тем участие большинства молекулярных и клеточных механизмов РАС в прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний подтверждено в экспериментальных исследованиях, или in vitro.

В этой связи клиническое и прогностическое значение многих из них еще придется установить [52, 53].

Таким образом, ангиотензин II представляется центральным звеном в сложном каскаде активации РАС, оказывающей негативное влияние на структурные и функциональные характеристики сердечно-сосудистой системы.

Вместе с тем секреция ренина является первым и важнейшим этапом в повышении синтеза ангиотензина I, ангиотензина II и других продуктов каскада РАС в целом [57]. Причем реализация всех последующих эффектов РАС модулируется влиянием ренина на специфические рецепторы [36, 44].

Последние представлены не только в мезангиальной ткани почек, как это предполагалось ранее, но и в субэндотелии артерий, в том числе ренальных и коронарных [4]. Ренин обладает высокой аффинностью к формированию специфической связи с собственными рецепторами.

Связанный с рецептором ренин индуцирует серию внутриклеточных процессов, результатом которых является повышение образования ангиотензина II [43]. Необходимо отметить, что описанный тип рецепторов обладает способностью связывать и проренин с последующей реализацией процессов активации синтеза ангиотензина II.

В настоящее время установлено, что проренин является мощным предиктором возникновения микрососудистых осложнений при сахарном диабете, хотя механизм, лежащий в основе этого процесса, до конца не ясен [23]. В связи с этим ограничение активности компонентов РАС рассматривается как эффективный способ медикаментозного вмешательства при прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний.

Необходимо отметить, что в последние годы фармакологический контроль за активностью РАС осуществлялся в направлении ограничения продукции ангиотензина II за счет ингибирования ангиотензинпревращающего фермента, блокады рецепторов ангиотензина II и альдостерона, а также благодаря ограничению секреции ренина, преимущественно путем использования бета-адреноблокаторов [11, 61, 74]. В то же время многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РАС скорее постулируется, чем реально достигается. Установлено, что использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) часто ассоциируется с активацией альтернативных путей активации РАС. Так, для ИАПФ это сопряжено с повышением активности тканевых химаз и протеаз, а также секреции ренина и альдостерона, а для АРА — с увеличением синтеза ангиотензина II и альдостерона без соответствующего увеличения пула эндогенного брадикинина [3, 45]. В клиническом смысле этот феномен проявляется в так называемом ускользании (escape phenomenon) антигипертензивного и органопротекторного эффектов блокаторов РАС при их длительном применении. К попыткам преодоления указанного феномена относятся использование комбинаций «ИАПФ + АРА», «ИАПФ + бе­та-адреноблокатор», «ИАПФ + спиронолактон (эплеренон)». Появление прямых ингибиторов ренина (ПИР), способствующих снижению секреции последнего и ограничивающих интенсивность продукции ангиотензина II, стало рассматриваться как возможный способ достижения более полного контроля за активностью РАС и преодоления escape phenomenon [10].

Кирены — новый класс антигипертензивных лекарственных средств

Первые ПИР (эналкирен, ремикирен, занкирен) были синтезированы в середине 70-х годов прошлого столетия [30], а клинические результаты, касающиеся их использования у здоровых волонтеров и пациентов с АГ, стали доступны с конца 80-х годов [54].

Вместе с тем исследователи столкнулись с рядом трудностей, преимущественно связанных с чрезвычайно низкой биодоступностью ПИР в желудочно-кишечном тракте (менее 2), коротким периодом полужизни и низкой стабильностью компонентов в таблетированной форме, что существенным образом ограничивало потенциальный терапевтический потенциал киренов вообще [50, 59].

В связи с этим в течение достаточно длительного времени кирены не рассматривались как перспективный класс антигипертензивных лекарственных средств, тем более что 90-е годы прошлого столетия являлись периодом расцвета ИАПФ, а конец тысячелетия — АРА.

Первый успех к киренам пришел только после синтеза CGP 60536 — непептидного низкомолекулярного ингибитора ренина, пригодного для приема внутрь, получившего название алискирена [78]. К настоящему времени препарат прошел все этапы клинических испытаний и с апреля 2007 года рекомендован для лечения АГ в США и странах Евро­союза [78].

Фармакокинетические и фармакодинамические эффекты алискирена

Алискирен обладает благоприятными физико-химическими свойствами, включая высокую растворимость (> 350 мг/мл при pH = 7,4) и гидрофильность, что существенно улучшает биодоступность препарата [79].

В экспериметальных условиях было установлено, что после приема первой дозы пик плазменной концентрации достигается через 1–2 часа, биодоступность находится в пределах 16,3 %, а период полужизни составляет 2,3 часа [79]. У здоровых волонтеров фармакокинетические качества препарата оценивались в диапазоне доз от 40 до 1800 мг/сут. [4].

Оказалось, что плазменная концентрация алискирена прогрессивно возрастает после приема ранжированных доз 40–640 мг/сут, достигая максимума через 3–6 ч. Средний период полужизни составляет 23,7 часа. Причем стабильность плазменного содержания алискирена наблюдается через 5–8 дней постоянного приема [45].

Кроме того, исследователи отметили способность препарата к умеренной кумуляции при использовании в высоких дозах, а также наличие прямой зависимости уровня биодоступности от приема пищи [4]. Необходимо отметить, что фармакокинетические характеристики алискирена не зависят от гликемии натощак и плазменной концентрации гликозилированного гемоглобина [81].

Кроме того, препарат имеет сопоставимый кинетический профиль у представителей различных рас и этнических групп [69]. Алискирен умеренно связывается с протеинами плазмы крови, причем интенсивность этого взаимодействия не зависит от его плазменной концентрации [4].

Элиминация препарата осуществляется в неизмененном виде преимущественно с желчью, экскреция с мочой составляет менее 1 % [16]. Особенностями препарата являются низкая конкурентность с другими лекарственными средствами за связь с белками плазмы крови и отсутствие необходимости в деградации на цитохромах системы Р450.

Алискирен в широком диапазоне доз не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм варфарина, ловастатина, атенолола, целекоксиба, циметидина и дигоксина [17–19]. Кроме того, препарат в суточной дозе 300 мг внутрь не изменяет фармакокинетический профиль других антигипертензивных лекарственных средств, таких как рамиприл (10 мг/сут), амлодипин (10 мг/сут), валсартан (320 мг/сут), гидрохлортиазид (25 мг/сут) [70].

Алискирен представляет собой высокоселективный непептидный ингибитор синтеза ренина, превосходящий в этом отношении других представителей этого класса [37, 40, 50].

Препарат не оказывает дополнительного ингибирующего влияния на другие аспартатные пептидазы, такие как катепсин D и пепсин, ни в экспериментальных, ни в клинических условиях [79].

Причем алискирен приводит к значительной блокаде секреции ренина даже в относительно низких дозах и при ограниченной биодоступности [25, 26].

Ранние исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РАС и дозозависимому снижению уровня системного АД [45].

Так, у здоровых волонтеров препарат при однократном приеме по сравнению с плацебо приводит почти к 80 % редукции исходной концентрации ангиотензина II, хотя содержание ренина в плазме при этом снижается более чем в десять раз.

Увеличение времени наблюдения с одного до восьми дней при продолжении постоянного приема алискирена способствовало сохранению глубокой блокады РАС за счет редукции плазменного пула ангиотензина II на 75 % от исходного уровня.

В дозе 160 мг/сут алискирен оказывает такое же депрессирующее влияние на плазменную концентрацию ангиотензина II, как и ИАПФ эналаприл в дозе 20 мг/сут. Кроме того, в дозе более 80 мг/сут препарат способствует существенному регрессу плазменного содержания альдостерона (Nussberger et al., 2002).

В когорте пациентов с АГ на протяжении четырех недель терапии алискирен в дозе 75 мг/сут приводил к редукции плазменной активности ренина (ПАР) на 34 ± 7 % от исходного уровня, после повышения дозы до 150 мг/сут препарат способствовал снижению ПАР на 27 ± 6 % к исходу восьмой недели постоянного приема [78].

Необходимо отметить, что первоначальное значительное снижение активности ренина плазмы крови сопровождается постепенным его повышением, не достигающим исходного уровня. Важно, что этот феномен не сопровождается потерей антигипертензивного эффекта препарата [45, 78].

Тем не менее возможность реализации феномена «ускользания» секреции ренина из-под влияния алискирена привела к необходимости продолжения исследований в направлении оценки перспектив эффективности комбинации ПИР и АРА, также способных редуцировать активность ренина плазмы.

Так, в небольшом пилотном перекрестном исследовании было установлено, что алискирен в дозе 300 мг/сут превосходит валсартан в дозе 160 мг/сут в отношении редукции активности ренина плазмы крови.

Вместе с тем комбинация алискирена и валсартана в половинных суточных дозах оказалась предпочтительней по сравнению с изолированным использованием каждого из препаратов по способности блокировать активность РАС. Это выразилось в более глубоком снижении не только ПАР, но и уровней ангиотензина II и ангиотензина II.

Исследователи пришли к заключению о синергичности влияния обоих препаратов на активность РАС [3]. Аналогичные данные были получены O’Brien et al. (2007) при применении алискирена (150 мг/сут) в комбинации с гидрохлортиазидом, рамиприлом или ирбесартаном у пациентов с мягкой и умеренной АГ [46]. Оказалось, что алискирен способствовал достоверной редукции ПАР на 65 % (p 

Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/8388

Механизм действия блокаторов рецепторов ангиотензина 2

Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРА) – новый класс препаратов, которые регулируют и нормализуют артериальное давление. Не уступают по эффективности препаратам с аналогичным спектром действия, но в отличие от них имеют один неоспоримый плюс – практически не имеют побочных эффектов.

Среди положительных свойств препаратов можно также отметить то, что они благотворно влияют на прогноз пациента страдающего гипертонией, способны защищать мозг, почки и сердце от поражений.

Наиболее распространенные группы лекарств:

  • сартаны;
  • антагонисты рецепторов ангиотензина;
  • блокаторы рецепторов ангиотензина.

Исследования этих препаратов, на данный момент, находятся пока ещё только в начальной стадии и будут продолжаться на протяжении ещё, как минимум, 4 лет. Существуют некоторые противопоказания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина 2.

Применение препаратов недопустимо при беременности и во время кормления грудью, при гиперкалиемии, а также пациентам с тяжёлой формой почечной недостаточности и двухсторонним стенозом почечных артерий. Нельзя применять эти препараты детям.

Классификация препаратов

Блокаторы рецепторов ангиотензина по химическим составляющим можно разделить на 4 группы:

  • Телмисартан. Небифиниловое производное тетразола.
  • Эпросартан. Небифениловый нететразол.
  • Валсартан. Нециклическое соединение.
  • Лозартан, Кандесартан, Ирбесартан. Эта группа относится к бифениловым производным тетразола.

Существует множество торговых названий сартанов. Некоторые из них приведены в таблице:

ВалсартанВалсафорс, Валаар, Вальсакор, Валз, Тарег, Тантордио, Нортиван, Диован
ЛозасартанЛозартан, Лотор, Лосакор, Лозап, Лориста, Лозарел, Вазотенз, Блоктран, Зисакар, Козаар, Карзатан
ТелмисартанПрайтор, Микардис
ЭпросартанТеветен
ИберсартанИрсан, Ибертан, Фирмаста, Апровель
ОлмесартанОлиместра, Кардосал
КандесартанКандесар, Кандекор, Атаканд, Ангиаканд, Гипосарт, Ордисс
АзилсартанЭдарби

Как действуют блокаторы?

Во время того, как артериальное давление начинает понижаться в почках, на фоне гипоксии (нехватке кислорода) вырабатывается ренин. Он оказывает влияние на неактивный ангиотензиноген, который трансформируется в ангиотензин 1. На него действует ангиотензинпревращающий фермент, который и переходит в форму ангиотензина 2.

Вступая в связь с рецепторами, ангиотензин 2 резко повышает артериальное давление. АРА действуют на эти рецепторы, из-за чего и снижается давление.

Блокаторы рецепторов ангиотензина не только борются с гипертензией, но и оказывают такое действие:

  • уменьшение гипертрофии левого желудочка;
  • уменьшение желудочковой аритмии;
  • уменьшение инсулинорезистенции;
  • улучшение диастолической функции;
  • снижение микроальбуминурии (выделение белка с мочой);
  • улучшение работы почек у пациентов с диабетической нефропатией;
  • улучшение кровообращения (при хронической сердечной недостаточности).

Сартаны могут быть использованы для профилактики структурных изменений в тканях почек и сердца, а также атеросклероза.

Кроме того, АРА в своём составе могут содержать активные метаболиты. В некоторых препаратах активные метаболиты действуют дольше самих лекарств.

Для повышения эффективности антагонисты рекомендуется принимать с тиазидными диуретиками. Мочегонные препараты не только усиливают действие АРА, но и пролонгируют их действие.

Показания к применению

Применение блокаторов рецепторов ангиотензина 2 рекомендовано пациентам со следующими патологиями:

  • Артериальная гипертензия. Гипертоническая болезнь – главное показание к применению сартанов. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов хорошо переносятся пациентами, этот эффект можно сравнить с плацебо. Практически не вызывают неконтролируемую гипотензию. Также эти препараты, в отличие от бета-блокаторов, не влияют на обменные процессы и на половую функцию, отсутствует аритмогенный эффект. В сравнение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, АРА практически не вызывают кашель и ангионевротический отёк, не повышают концентрацию калия в крови. Блокаторы рецепторов ангиотензина редко вызывают толерантность к препарату у пациентов. Максимальный и стойкий эффект от приёма препарата наблюдается через две–четыре недели.
  • Поражение почек (нефропатия). Эта патология является осложнением гипертонии и/или сахарного диабета. На улучшение прогноза влияет уменьшение выделенного белка в моче, что замедляет процесс развития почечной недостаточности. Согласно последним исследованиям АРА уменьшают протеинурию (выделение белка с мочой), защищая почки, но эти результаты ещё не до конца доказаны.
  • Сердечная недостаточность. Развитие этой патологии обусловлено активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В самом начале заболевания это улучшает деятельность сердца, выполняя компенсаторную функцию. В ходе развития болезни происходит ремоделирование миокарда, что, в конечном счете, приводит к его дисфункции. Лечение при помощи блокаторов ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности обусловлено тем, что они способны избирательно подавлять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Кроме того, среди показаний к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов являются такие заболевания:

  • инфаркт миокарда;
  • диабетическая нефропатия;
  • метаболический синдром;
  • фибрилляция предсердий;
  • непереносимость ингибиторов АПФ.

Дополнительные эффекты

Среди действий блокаторов рецепторов ангиотензина 2 отмечается также сниженный уровень холестерин липопротеидов низкой плотности и общего холестерина, улучшая показатели липидного обмена. Также эти препараты снижают показатели мочевой кислоты в крови.

Сартаны обладают следующими дополнительными клиническими эффектами:

  • аритмический эффект;
  • защита клеток нервной системы;
  • метаболические эффекты.

Побочные эффекты от приема блокаторов

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 отличаются хорошей переносимостью организмом больного. В принципе, эти препараты не имеют специфических побочных эффектов, в отличие от других групп препаратов аналогичного действия, но могут вызывать аллергические реакции, как и любой другой препарат.

Среди немногочисленных побочных эффектов можно отметить следующие:

  • головокружение;
  • головная боль;
  • бессонница;
  • боль в животе;
  • тошнота;
  • рвота;
  • запор.

В редких случаях пациент может наблюдать у себя такие расстройства:

  • болезненные ощущения в мышцах;
  • боли в суставах;
  • повышение температуры тела;
  • проявление симптомов ОРВИ (насморк, кашель, боль в горле).

Иногда отмечаются побочные эффекты со стороны мочеполовой и сердечно-сосудистой систем.

Особенности применения

Как правило, препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы, выпускают форме таблеток, пить которые можно не зависимо от приёма пищи. Максимально устойчивая концентрация препарата достигается спустя две недели регулярного приёма. Срок выведения из организма – минимум 9 часов.

Сартаны рекомендованы пациентам, у которых есть противопоказания к применению ингибиторов АПФ. Дозу подбирает врач исходя из индивидуальных особенностей организма больного.

Блокаторы ангиотензина 2 могут отличаться между собой по спектру действия.

Особенности приема Лозартана

Курс лечения гипертензии составляет 3 недели и более, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Кроме того, этот препарат снижает концентрацию мочевой кислоты в крови и выводит воды натрия из организма. Дозировка корректируется лечащим врачом исходя из следующих показателей:

  • Комбинированное лечение, включающее применение этого препарата с диуретиками, предполагает употребление не более 25 мг. в сутки.
  • При возникновении побочных эффектов, таких как головная боль, головокружение, снижение артериального давления дозировку препарата необходимо снизить.
  • У пациентов с печёночной и почечной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и в малых дозах.

Противопоказания к приему Валсартана

Препарат воздействует только на рецепторы АТ-1, блокируя их. Эффект от однократного приёма достигается спустя 2 часа. Назначается только лечащим врачом, так как существует риск того, что препарат может навредить.

С осторожностью подходить к использованию препарата следует пациентам, у которых наблюдаются такие патологии:

  • Непроходимость жёлчных путей. Препарат выводится из организма с желчью, поэтому больным, у которых наблюдаются нарушения в работе этого органа, не рекомендуется применение валсартана.
  • Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с этим диагнозом необходим контроль уровня мочевины сыворотке крови, а также креатинина.
  • Дисбаланс водно-солевого обмена. В этом случае в обязательном порядке требуется коррекция этого нарушения.

Важно! При использовании Валсартана у пациента могут наблюдаться такие симптомы, как кашель, отёки, диарея, бессонница, снижение половой функции. Во время приёма препарата появляется риск развития различных вирусных инфекций.

С осторожностью следует принимать препарат во время выполнения работ, требующих максимальной концентрации внимания.

Назначение Иберсартана

Действие препарата направлено на:

Эффект от приема этого препарата достигается по истечении 3 часов. После завершения курса приёма Иберсартана артериальное давление планомерно возвращается к своей исходной величине.

Иберсартан не предотвращает развитие атеросклероза, в отличие от большинства антагонистов рецепторов ангиотензина, так как не влияет на липидный обмен.

Важно! Препарат предполагает ежедневный приём в одно и то же время. При пропуске приёма удваивать дозу категорически не рекомендуется.

Побочные реакции при приёме Иберсартана:

  • головная боль;
  • тошнота;
  • головокружение;
  • слабость.

Эффективность Эпросартана

При лечении гипертензии оказывает мягкий и стойкий эффект на протяжении суток. При прекращении приёма не наблюдается резких скачков давления. Эпросартан назначают даже при сахарном диабете, так как он не влияет на уровень сахара в крови. Препарат также можно принимать пациентам с почечной недостаточностью.

Эпросартан имеет следующие побочные эффекты:

  • кашель;
  • насморк;
  • головокружение;
  • головная боль;
  • диарея;
  • боль за грудиной;
  • одышка.

Побочные реакции, как правило, носят кратковременный характер и не требуют корректировки дозы или полной отмены препарата.

Препарат не назначают беременным, во время кормления грудью и детям. Не назначают Эпросартан пациентам со стенозом почечных артерий, а также при первичном гиперальдостеронизме.

Особенности приема Телмисартана

Наиболее сильный препарат среди сартанов. Вытесняет ангиотензин 2 из связи с рецепторами АТ-1. Может назначаться пациентам с нарушением в работе почек, при этом дозировка не меняется. Однако в некоторых случаях может вызывать гипотонию даже в малых дозах.

Телмисартан противопоказан пациентам с такими нарушениями:

  • первичный альдостеронизм;
  • тяжёлые нарушения функции печени и почек.

Не назначают препарат во время беременности и в период лактации, а также детям и подросткам.

Среди побочных эффектов применения Телмисартана можно отметить:

  • диспепсию;
  • диарею;
  • ангионевротический отёк;
  • боли в пояснице;
  • боли в мышцах;
  • развитие инфекционных заболеваний.

Телмисартан относится к группе препаратов, которые действуют по накоплению. Максимальный эффект от применения может быть достигнут спустя месяц регулярного приёма препарата. Поэтому важно не корректировать самостоятельно дозировку в первые недели приёма.

Несмотря на то, что препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы имеют минимум противопоказаний и побочных эффектов принимать их следует с осторожностью ввиду того, что эти средства находятся ещё на стадии изучения. Корректную дозу для лечения повышенного артериального давления у больного может назначать исключительно лечащий врач, так как самолечение может привести к нежелательным последствиям.

Источник: https://gormonys.ru/preparaty/blokatory-receptorov.html

Лекарственные препараты нового толка для ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы | Советы доктора

Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет очень важную роль в развитии артериальной гипертензии (АГ), а также другой патологии сердечно-сосудистой системы. Этот механизм  главенствует над другими механизмами.

Главным фактором повреждения сердечно-сосудистой системы является ангиотензин II (АТII), который представляет первое звено РААС. Его свойствами являются вазоконстрикция, активация симпатической нервной системы, задержка натрия, активация воспалительных процессов стенки сосудов, развитие оксидатного стресса.

На данный момент широко используются медицинские лекарственные препараты двух классов, которые ингибируют РААС. Это собственно ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора, а также блокаторы рецепторов к АТII.

Отличия этих двух классов значительны и очевидны. Ингибиторы АПФ предотвращают превращение  АТII. Это способствует расширению сосудов, удалению избытка натрия из организма, устранению воспалительного процесса. Также данная группа препаратов предотвращает деградацию брадикинина, который является серьёзным вазодилятатором.

  Однако избыток брадикинина представляет не меньшую опасность, так как вызывает развитие ангионевротического отёка. Этот факт стоит в первых рядах основных недостатков ингибиторов АПФ. При этом данные препараты не всегда способны блокировать образование АТII до конца.

В этом проявляется их недостаточная эффективность во многих случаях терапии.

Проблему пытались всё же решить, и такое рвение привело к открытию АТ1-рецепторов, через которые происходит реализация отрицательных эффектов АТII: выработка альдостерона, вазоконстрикция, задержка жидкости, секреция вазопрессина и норадреналина и т.д.

АТ2-рецепторы предназначены для выполнения полезных функций: расширение сосудов, репаративные процессы и регенерация, развитие и дифференцировка тканей эмбрионального типа, антипролиферативное действие.

Блокаторы АТII-рецепторов специфически действуют на РААС и не вмешиваются в работу кининовой системы. Это свойство снижает вероятность и выраженность побочных эффектов, что хорошо, но в то же время нет антиишемического эффекта и вазопротективного действия.

Именно такими моментами данные препараты отличаются от ингибиторов АПФ.

Кроме АПФ относятся  к вазопептидазам ещё и неприлизин и эндотелинпревращающий фермент. Эти химические соединения, биологически активные также могут быть мишенями для воздействия на них фармакологическими препаратами.

Несколько слов об ингибиторах вазопептидаз

Неприлизин представляет собой фермент, который вырабатывается сосудистым эндотелием. Он участвует в деградации натрийуретического пептида (НУП) и брадикинина. НУП снижает артериальное давление путём снижения тонуса сосудов и воздействия на водноэлектролитный баланс. Кроме того из его эффектов можно выделить антипролиферативный и антифибротический.

Если ингибировать действие неприлизина, происходит снижение артериального давления. Название лекарственных препаратов, тормозящих активность данных ферментов, звучит как ингибиторы вазопептидаз.

Одним из наиболее изученных препаратов  этой группы является омапатрилат. Его гипотензивная активность оказалась намного выше, чем у препаратов иных групп. Однако частота развития ангионевротического отёка оказалась всё же выше. При лечении пациентов омапатрилатом  частота отёка была 2,2% по отношению к 0,68% в группе, которая лечилась обычным эналаприлом.

Илепатрил

Также эффективным препаратом является илепатрил, который относится к двойным ингибиторам вазопептидаз. По результатам исследований было доказано, что илепатрил достоверно дозозависимо и значимо снижает активность АПФ в крови на срок до 2 суток. Подавление РААС было более значимым по отношению к ингибитору АПФ рамиприлу. Это  объяснялось  лучшим воздействием илепатрила на АПФ.

Фармакокинетически илепатрил это  пролекарство имеющее способность образовывать активный метаболит в короткие сроки (1-1,5 часа). Элиминация его из организма проходит довольно медленно.

Ингибиторы эндотелиновой системы

Данная система  имеет большое значение в регулировании тонуса сосудов, а также локального и регионального кровотока. Известно три формы эндотелина, из которых самой активной считается эндотелин-1.

Этот фермент способен не только суживать сосуды, но и оказывать стимулирующее влияние на  синтез и пролиферацию межклеточного вещества, участвует в поддержании водно-электролитного равновесия. Эндотелин может  создавать свои эффекты только через специальные рецепторы А- и В-типа.

Тип А приводит к вазоконстрикции, а стимуляция рецепторов типа В к вазодилятации.

Доказано, что эндотелин является одним из патогенетических факторов развития артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, хронической патологии почек, легочной гипертензии.

Первым ингибитором эндотелина был безонтан, который проявил себя как гипотензивное средство подобное ингибитору АПФ эналаприлу. Безонтан стали применять при резистентной артериальной гипертензии и высоком риске развития сердечных осложнений.

Прямые блокаторы ренина

Представители группы лекарственных препаратов, ингибирующих  АПФ, и блокаторов рецепторов АТII повышают активность ренина по механизму обратной связи. Этот факт приводит к снижению эффективности блокаторов РААС.

Ренин это первая ступень каскада РААС. Он продуцируется клетками почек юкстагломерулярного типа. При помощи ангиотензиногена ренин приводит к образования АТII.

Именно поэтому, если снизить синтез ренина и устранить его активность можно более эффективно остановить все процессы протекающие в рамках РААС. Ингибиторы ренина находятся в разработке с 70-х годов прошлого столетия.

При этом пероральные формы таких препаратов обладают слишком малой биодоступностью, чтобы быть эффективными. Биодоступность составляет всего 2%.

Первый прямой ингибитор ренина это алискирен. Регистрация его произошла только в 2007 году. Этот препарат также имеет низкую биодоступность, выводится медленно, но уменьшает уровень АТII на 80%.  Суточные дозы алискирена от 150 до 300 мг/сут.

Согласно исследованиям снижают уровень систолического артериального давления на 10-15 единиц. Гипотензивный эффект алискирена оказался схож с таковым у ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АТII.

Алискирен к тому же оказывает нефропротективное действие.

Производство лекарственных препаратов нового поколения и их разработка для предупреждения и более качественного лечения заболеваний, связанных с поражением сердечно-сосудистой системы, продолжается.

Имеются очень неплохие результаты в ингибировании звеньев РААС.

Такие препараты могут обеспечить и дополнительное гипотензивное действие, и стойкое снижение артериального давление у пациентов с высоким риском развития осложнений.

  • Анастасия
  • Распечатать

Источник: https://sovdok.ru/?p=1912

Зачем назначают ингибиторы ренина

Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

Действие ингибитора ренина алискирена (торговое название Расилез) направлено на снижение артериального давления крови. Он останавливает цепь превращений ангиотензина и способствует расширению артерий. Назначается пациентам с гипертензией, дает устойчивый эффект. Может быть рекомендован при сопутствующем сахарном диабете, ожирении и нефропатии.

Механизм действия ингибитора ренина

При снижении объема циркулирующей крови или недостаточном ее поступлении в почечные артерии (спазм, атеросклероз) в почках начинает вырабатываться ренин. Он запускает цепь биохимических реакций последовательного превращения – ангиотензиноген-ангиотензин 1-ангиотензин 2. Именно последний пептид является сильным сосудосуживающим веществом, которое:

  • провоцирует выброс адреналина, норадреналина и дофамина надпочечниками;
  • способствует высвобождению катехоламинов из нервных окончаний;
  • увеличивает образование альдостерона (задерживает натрий и воду);
  • активизирует синтез веществ, усиливающих воспалительную реакцию и процессы замещения функционирующих клеток соединительной тканью (фиброз и склероз).

В результате всех этих действий повышается уровень артериального давления крови. У алискирена (прямого ингибитора ренина) есть очень важная особенность, которая отличает его от ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

При снижении количества ангиотензина 2 почки по механизму обратной связи увеличивают образование ренина. Расилез тормозит активность ренина, разрывая этот порочный круг, что приводит к существенному уменьшению риска острых нарушений кровообращения.

Рекомендуем прочитать о препаратах для лечения гипертонии. Вы узнаете о том, чем опасно высокое давление, классификации средств от гипертонии, а также о комбинированной терапии.

А здесь подробнее о ингибиторах АПФ.

Как помогает при гипертензии прямой ингибитор ренина

Доказано, что Расилез обеспечивает снижение систолического и диастолического уровня артериального давления на протяжении суток, в том числе и в опасное время для сосудистых катастроф – ранние утренние часы.

Через 10 — 15 дней почти у всех пациентов отмечается гипотензивная реакция, восстанавливаются нормальные значения гемодинамических показателей.

Такой эффект не изменяется на протяжении года при условии регулярного применения.

После отмены препарата давление повышается плавно на протяжении 4 — 6 недель до исходных значений без резких скачков и роста активности ренина. Спустя месяц после прекращения приема показатели все еще остаются сниженными.

Первая доза Расилеза не вызывает чрезмерного падения давления и возрастания частоты пульса в ответ на расширение артерий. Препарат используется как для монотерапии, так и в сочетании с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, каналов кальция, мочегонными.

Показания к назначению Расилеза

Препарат рекомендуется при гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензиях. Он позволяет достичь рекомендуемого уровня артериального давления при сопутствующем сахарном диабете без риска повышения содержания глюкозы крови. Величина гипотензивного эффекта не зависит от массы тела, возраста, пола больного.

Расилез хорошо переносится при хронической сердечной недостаточности, метаболическом синдроме. При лечении пациентов с сахарным диабетом, осложненном нефропатией, отмечено уменьшение потери белка с мочой.

Режим дозирования

Назначение препарата бывает для самостоятельной терапии, его также включают в комплексное лечение для усиления гипотензивного действия других медикаментов.

Таблетки пьют один раз в день, вначале по 150 мг, затем после 2 недель применения при неудовлетворительном результате доза повышается до 300 мг в сутки. Прием пищи не влияет на усвоение Расилеза.

Желательно ежедневно использовать лекарство в одно и то же время.

Для пожилых людей и при нарушении функции печени и почек (легкой и умеренной степени) коррекция дозы не требуется.

Противопоказания

Не рекомендуется применение Расилеза при установленной непереносимости компонентов таблеток или тяжелой почечной и печеночной недостаточности. С осторожностью он назначается пациентам с такими диагнозами:

  • нефротический синдром;
  • сужение одной или двух артерий почек;
  • атеросклероз почечных сосудов;
  • декомпенсированное течение сахарного диабета;
  • сниженный объем циркулирующей крови и содержание натрия;
  • повышенная концентрация калия крови;
  • недостаточность почек, требующая регулярного гемодиализа.

Нет данных о безопасности применения при стенозе артерии единственной почки, после пересадки почек, у детей и подростков до 18 лет.

Опасны ли ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы при беременности

Установлено, что прием средств, действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему беременными женщинами приводит к нарушению развития плода и тяжелому состоянию новорожденных.

Это повышает риск патологий, которые могут вызвать их смерть.

В связи с этим при назначении препарата в детородном возрасте пациентки должны быть проинформированы о необходимости надежной контрацепции в период терапии.

Если все же беременность наступила, то следует немедленно отменить препарат. Из-за недостаточности данных о проникновении алискирена в грудное молоко он считается противопоказанным в период лактации.

Побочные реакции

Одним из достоинств Расилеза является его хорошая переносимость и относительная безопасность. Чаще всего у пациентов отмечаются кожная сыпь, зуд и диарея.

Незначительно понижается содержание гемоглобина и повышается уровень калия крови. Эти состояния протекают в легкой форме и не требуют дополнительного лечения или отмены препарата.

На фоне длительной терапии не выявлено изменений показателей углеводного или липидного обмена, содержания мочевой кислоты.

Стоимость ингибитора ренина и препараты-аналоги

Расилез выпускается Новартис фарма (Швейцария) в таблетках по 150 и 300 мг. В упаковке может содержаться 14 и 28 штук. По предоставленным данным, средняя стоимость медикамента составляет:

  • таблетки 150 мг №28 – 3100 рублей;
  • таблетки 300 мг №28 – 3450 рублей, 1560 гривен.

Других препаратов, содержащих алискирен, среди зарегистрированных медикаментов в России и Украине нет. Он входит в состав комбинированных лекарственных средств с торговыми наименованиями:

  • Ко-Расилез (содержит 150 или 300 мг алискирена и 12,5 или 25 мг гидрохлортиазида);
  • Расилам (помимо 150 или 300 мг алискирена в таблетку входит 5 или 10 мг амлодипина).

Рекомендуем прочитать о препаратах при сердечной недостаточности. Вы узнаете о том, какие препараты нужны при сердечной недостаточности, как помогут мочегонные средства, а также о лекарственных препаратах от одышки.

А здесь подробнее о препаратах сартаны.

Прямые ингибиторы ренина применяются для лечения артериальной гипертензии. Представителем этой группы препаратов является Расилез. Он помогает эффективно и безопасно понизить давление крови.

Применяется при недостаточной эффективности основных гипотензивных средств как монопрепарат или входит в комбинированную терапию.

Хорошо переносится, не нарушает обменных процессов, при отмене нет синдрома рикошета.

Противопоказан при беременности и тяжелой почечной или печеночной недостаточности. Имеет высокую стоимость, полных аналогов в аптечных сетях нет.

Смотрите на видео о ренин-ангиотензин-альдостероновой системе:

Источник: http://CardioBook.ru/ingibitory-renina/

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.