Оксалиплатин в химиотерапии колоректального рака

Содержание

Новый режим первой линии химиотерапии метастатического колоректального рака

Оксалиплатин в химиотерапии колоректального рака

Представлены промежуточные результаты исследования разработанного нами нового режима 1-й линии химиотерапии метастатического колоректального рака, включающего оксалиплатин, иринотекан и 5-фторурацил в еженедельном и продленном режиме ± панитумумаб (Вектибикс).

Данный режим химиотерапии продемонстрировал высокую эффективность и низкую токсичность. Объективный ответ опухоли на лечение зарегистрирован в 100 % случаев.

Приведен клинический случай по применению трехкомпонентного режима химиотерапии к пациентке с метастатическим колоректальным раком с достижением полного регресса опухоли.

Одной из актуальных проблем современной онкологии является лечение больных колоректальным раком (КРР). Ежегодно в мире регистрируется около 1,2 млн новых случаев заболевания раком толстой кишки и 700 тыс. случаев смерти от него. В Европе показатели составляют 370 и 200 тыс. соответственно [1].

В целом в европейских странах КРР составляет 13 % в структуре всей онкологической заболеваемости. В Российской Федерации выявляется около 57 тыс. новых случаев заболевания в год, а в структуре онкологической заболеваемости КРР стабильно занимает 2–3-е места.

Не более 20 % больных на момент установления диагноза имеют I–II стадии болезни. У 40 % регистрируется вовлечение в процесс регионарных лимфоузлов, а у каждого третьего диагностируются отдаленные метастазы.

Дополнительно к этому у 40–60 % больных, которым были выполнены радикальные хирургические вмешательства, в процессе наблюдения наступает диссеминация процесса, что расширяет группу пациентов, требующих проведения лекарственной терапии [2].

Наиболее часто в 1-й линии лечения метастатического КРР (мКРР) применяется двухкомпонентный режим химиотерапии (ХТ).

Однако в ряде исследований с использованием трехкомпонентной схемы, включающей оксалиплатин, иринотекан и 5-фторурацил (5-ФУ), в 1-й линии ХТ мКРР продемонстрированы более высокие частота объективного ответа (ЧОО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) по сравнению с двухкомпонентным режимом (FOLFIRI).

Так, в рандомизированном исследовании с медианой наблюдения 18,4 месяца (244 пациента с мКРР) [3, 4] 6-месячная индукционная ХТ, включившая 5-ФУ (путем непрерывной инфузии), лейковорин, иринотекан и оксалиплатин (FOLFOXIRI), продемонстрировано статистически значимое увеличение ЧОО, частоты радикальных резекций метастазов, ВБП и ОВ по сравнению с 6-месячной индукционной ХТ, включившей 5-ФУ, лейковорин и иринотекан (FOLFIRI). Режим FOLFOXIRI обеспечил достоверное увеличение медианы ВБП (9,8 против 6,8 месяца; р < 0,001) и медианы ОВ (23,4 против 16,7 месяца; р = 0,026) с 5-летней выживаемостью 15 против 8 % для пациентов, получавших FOLFIRI. ЧОО составила 60 % в группе FOLFOXIRI против 34 % в группе FOLFIRI (р < 0,0001). Частота выполнения резекций метастазов R0 была выше в группе FOLFOXIRI: 15 против 6 % (р = 0,033) среди всех 244 пациентов и 36 против 12 % (р = 0,017) среди пациентов с наличием метастазов только в печени. Частота фебрильной нейтропении (5 % в группе FOLFOXIRI против 3 % в группе FOLFIRI) и диареи 3-й и 4-й ст. (20 против 12 %) существенно не различались. Однако в группе FOLFOXIRI отмечены явления периферической нейропатии 3-й (19 %) и нейтропения 4-й ст. (50 %), не зарегистрированные в группе FOLFIRI.

Как известно, повышение эффективности нередко сопряжено с высокой токсичностью 3-й или 4-й ст., такой как нейтропения и диарея, иногда даже приводящей к гибели пациентов.

Было проведено исследование II фазы [5] ранее не леченных пациентов с мКРР с целью оценки безопасности и эффективности режима, включившего 5-ФУ, фолиниевую кислоту, оксалиплатин и иринотекан (FUFOXIRI) с еженедельным введением иринотекана 70 мг/м2, оксалиплатина 50 мг/м2, фолиниевой кислоты 500 мг/м2 и 5-ФУ 2000 мг /м2 в дни 1, 8, 15 и 22 каждые 36 дней.

В исследование были включены 22 пациента. Режим FUFOXIRI в целом хорошо переносился без фебрильной нейтропении или токсичности 4-й ст. Наиболее распространенными побочными эффектами 3-й ст. были диарея и нейтропения, которые наблюдались у 24 % больных.

Редукции доз из-за токсичности были проведены 48 % пациентов в целом и 60 % больных, получивших не менее двух циклов FUFOXIRI. ЧОО составила 55 %, медианы ВБП и ОВ – 10 и 18 месяцев соответственно, т.е. данное исследование продемонстрировало превосходную эффективность режима FUFOXIRI для пациентов с мКРР.

В режиме FOLFOXIRI 5-ФУ может быть заменен на капецитабин – пероральный препарат группы фторпиримидинов со схожей эффективностью. За последнее время проведено много исследований, продемонстрировавших целесообразность комбинации оксалиплатина, иринотекана и капецитабина (XELOXIRI), в которых были установлены рекомендованные дозы этих препаратов.

Оценка эффективности режима XELOXIRI проведена в исследовании Vasile и соавт. [6], в котором 36 пациентов с неоперабельным мКРР получали иринотекан 165 мг/м2 и оксалиплатин 85 мг/м2 в день 1 + капецитабин 2000 мг/м2 в дни 1–7 каждые 2 недели. Нейтропения и диарея наблюдались у 30 % больных.

Было зарегистрировано 2 полных и 22 частичных ответа, что соответствовало общей ЧОО – 67 %. При медиане наблюдения 17,7 месяца медианы ВБП и ОВ составили 10,1 и 17,9 месяца соответственно. Было показано, что замена 5-ФУ на капецитабин в комбинации с оксалиплатином и иринотеканом не снижает эффективности режима.

Однако комбинация XELOXIRI ассоциируется с высокой частотой диареи и, следовательно, не должна рассматриваться как альтернатива FOLFOXIRI. Bajetta и соавт.

[7] сообщили о результатах исследования I–II фаз, проведенного с целью определения безопасности и эффективности режима ХТ капецитабин + оксалиплатин + иринотекан (каждые две недели) для пациентов с мКРР, ранее не получавших лечения по поводу метастатической болезни. В ходе данного исследования 38 больных получили в среднем по 6 циклов ХТ.

Все пациенты получали иринотекан в день 1, оксалиплатин 85 мг/м2 в день 2 и капецитабин 1000 мг/м2 перорально 2 раза в день, в дни 2–6 каждые 2 недели. Для иринотекана было изучено 3 уровня дозы – от 150 до 180 мг/м2. Рекомендованная доза препарата в исследовании II фазы составила 180 мг/м2.

Токсичность было управляемой: ее наиболее тяжелыми проявлениями были диарея (24 %) и тошнота (16 %). Из 27 пациентов, получивших лечение в рекомендованной дозе, 17 достигли частичного регресса (общая ЧОО – 63 %). Восьми пациентам было выполнено удаление метастазов в печени. Медианы ВБП и ОВ составили 8,5 и 23,5 месяца соответственно. Хорошая переносимость и удобство использования позволили рекомендовать данный режим ХТ для уменьшения размеров метастазов КРР в печени перед выполнением радикальной операции.

Целью нашей работы была разработка режима 1-й линии лечения мКРР, который бы обладал высокой эффективностью и низкой токсичностью.

Материал и методы

В исследование включены больных старше 18 лет с морфологически подтвержденным КРР, ранее не получавших ХТ по поводу метастатической болезни, наличием измеряемых проявлений болезни, ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 6 месяцев, с адекватным венозным доступом (подкожный венозный порт).

Больные находились в удовлетворительном состоянии: функциональный статус пациента по шкале Восточной кооперированной онкологической группы (ECOG) – от 0 до 2 баллов.

Было допустимо участие пациентов, которые в прошлом получали адъювантную или неоадъювантную ХТ по поводу КРР, а также больных, у которых прогрессирование заболевания наступило в течение > 6 месяцев после окончания адъювантной ХТ по поводу операбельного рака толстой кишки.

В исследование были включены 7 больных мКРР, находившихся на лечении в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с марта 2013 г.

по настоящее время. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Как следует из табл. 1, первичная опухоль была удалена 6 больным. Среди гистологических форм опухоли преобладала умеренно дифференцированная аденокрацинома (у 4 из 7 пациентов).

Всем больным был определен K-RAS-статус опухоли («дикий» – у троих, «мутантный» – у четверых). Все пациенты имели множественные метастазы в легких (2 больных) или печени (4 больных) больших размеров (до 18,3 см).

У одного больного одновременно с метастазами в печени выявлены внепеченочные проявления заболевания.

Всем больным комплексное обследование проведено до начала лечения и после каждых двух курсов ХТ.

Оно включало: анализ крови на опухолевые маркеры – раково-эмбриональный антиген (РЭА) и СА 19,9; ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, забрюшинных, пахово-подвздошных, бедренных лимфоузлов; компьютерную (КТ)/магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости, забрюшинного пространств, таза с внутривенным контрастированием; рентгенографию и КТ органов грудной клетки; определение статуса гена К-RAS. Все больные получали ХТ в режиме: оксалиплатин 65 мг/м2, иринотекан 100 мг/м2 внутривенно дни 1 и 15; 5-ФУ 200 мг/м2/сут, постоянная инфузия, дни 1–14 с интервалами в 2 недели.

В целом в вышеуказанном режиме было проведено 49 курсов ХТ (в среднем 7 курсов на 1 больного). Одному пациенту к вышеуказанному режиму лечения был добавлен панитумумаб 6 мг/кг каждые 2 недели.

Оценка эффективности химиотерапии проводилась каждые 2 месяца (на основании критериев RECIST, редакция 1.1).

Оценка безопасности лечения проведена на основании зарегистрированных нежелательных явлений, которые классифицировались по степени тяжести в соответствии с критериями оценки токсических реакций, разработанными Национальным онкологическим институтом, в версии 4.0 (NCI CTCAE, версия 4.0).

Результаты

Объективный ответ опухоли на лечение (полная и частичная ремиссия) был достигнут в 100 (у всех 7 больных) % случаев. Полная ремиссия зарегистрирована у двоих пациентов. Одному из них проведено 8 курсов ХТ (8 месяцев лечения) с последующим динамическим наблюдением в течение 5 месяцев без признаков прогрессирования болезни (5 месяцев +).

Второму пациенту также было проведено 8 курсов ХТ в вышеуказанном режиме + панитумумаб. Был достигнут частичный эффект: уменьшение размеров метастатического конгломерата в печени с 18,3 до 3,5 см. Это позволило выполнить правостороннюю гемигепатэктомию – установлен полный морфологический регресс опухоли.

Время наблюдения после радикальной операции – 5 месяцев +.

Частичная ремиссия отмечена у 5 больных: 2 пациента получили 8 курсов ХТ, после чего в связи с прогрессированием они были переведены на 2-ю линию ХТ; 3 больных на момент публикации материала продолжают лечение (2+, 6+, 12+ курсов).

У всех 7 больных до начала лечения был отмечен повышенный уровень РЭА, значительное снижение которого наблюдалось уже после 1–2 курсов ХТ (например, с 3689,0 до 360,4 или с 81,56 до 8,39 нг/мл), что в значительной степени отражало эффективность лечения.

Все побочные эффекты, развившиеся в ходе лечения, представлены в табл. 2. Частота побочных эффектов рассчитана на число проведенных курсов ХТ (n = 49).

Наиболее частыми побочными эффектами в нашем исследовании были: тошнота (I ст. – 20, 4 %, II ст. – 16,3 %) и периферическая сенсорная нейропатия (16 %), причем частота нейропатии II ст. составила лишь 2,0 %. Диарея II и III cт. встречалась редко (4,1 и 4,1 % соответственно). Гематологической токсичности отмечено не было.

Пять пациентов получили лечение в полном объеме без редукции доз препаратов или увеличения интервалов между курсами. У одного больного дозы химиопрепаратов были редуцированы на 25 % в связи с диареей III ст. У одного пациента после 7 курсов ХТ был отменен оксалиплатин из-за явлений периферической сенсорной нейропатии II ст.

В качестве демонстрации эффективности нового режима I линии химиотерапии мКРР приводим клиническое наблюдение.

Больная Х. 65 лет

Из анамнеза: 06.10.2011 – двуствольная сигмостомия по поводу рака прямой кишки T4bN0M0 (гистологически – аденокарцинома; K-RAS – «дикий» тип), осложненного кишечной непроходимостью. На операции выявлен массивный неподвижный конгломерат, состоящий из обширной опухоли прямой и сигмовидной кишки с распространением на левую боковую стенку таза и тело матки.

Источник: https://lib.medvestnik.ru/articles/Novyi-rejim-pervoi-linii-himioterapii-metastaticheskogo-kolorektalnogo-raka.html

Химиотерапия при колоректальном раке

Оксалиплатин в химиотерапии колоректального рака

Какие виды химиотерапии проводят при раке толстой и прямой кишки? Какие химиопрепараты применяют? Как проводят курс? Что такое цикл, протокол лечения? Таргетная терапия. Комбинации химиопрепаратов при разных стадиях колоректального рака.

Чаще всего курс химиотерапии при раке толстой кишки дополняет хирургическое лечение. В зависимости от сроков проведения, различают два вида терапии:

  • Неоадъювантная назначается до операции. Она помогает уменьшить размеры опухоли, благодаря чему рак легче поддается хирургическому лечению.
  • Адъювантная проводится после операции. Она уничтожает оставшиеся в организме раковые клетки и помогает предотвратить рецидив.

На поздних стадиях колоректального рака химиотерапия и лучевая терапия становятся основными методами лечения. Вылечить запущенный рак уже невозможно, но активная терапия помогает существенно продлить жизнь.

Какие химиопрепараты используют при колоректальном раке?

До относительно недавнего времени, на протяжении почти полувека, единственной комбинацией препаратов с доказанной эффективностью при раке толстой кишки было сочетание 5-фторурацила с лейковорином. В настоящее время список химиопрепаратов расширился. Помимо указанной комбинации применяют следующие:

  • капецитабин (Кселода);
  • иринотекан (Камптозар);
  • капецитабин + оксалиплатин (Элоксатин);
  • лейковорин + фторурацил + оксалиплатин;
  • фторурацил + оксалиплатин + иринотекан;
  • трифлуридин + типирацил (комбинированный препарат Лонсурф).

Кроме того, при колоректальном раке применяют таргетные препараты. В отличие от химиопрепаратов, которые атакуют любые активно размножающиеся клетки, эти лекарственные средства нацелены на конкретную молекулу-мишень, играющую важную роль в развитии рака:

  • Блокаторы VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Раковые клетки выделяют большое количество VEGF, для того чтобы стимулировать рост новых сосудов и обеспечить себя кислородом, питательными веществами. К группе блокаторов VEGF относятся: бевацизумаб, рамуцирумаб, регорафениб.
  • Блокаторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста). Это молекула на поверхности клеток, которая под действием эпидермального фактора роста заставляет их размножаться. Если в раковых клетках изменен ген, отвечающий за синтез EGFR, они несут слишком много таких рецепторов и размножаются более агрессивно. К блокаторам EGFR относятся: цетуксимаб, панитумумаб.

Способы введения химиопрепаратов. Циклы и курс лечения

В большинстве случаев химиопрепараты при колоректальном раке вводят внутривенно. Капецитабин и трифлуридин/типирацил принимают в виде таблеток. Такая химиотерапия называется системной, так как химиопрепарат распространяется по всему организму.

Колоректальный рак нередко метастазирует в печень, и в таких случаях может быть проведена местная химиотерапия. В отделении интервенционной хирургии Европейской клиники проводится химиоэмболизация печени. В сосуд, питающий опухоль, вводят микроскопические частицы — эмболы — и химиопрепарат. Эмболы перекрывают кровоток, а химиопрепарат уничтожает раковые клетки.

При системной терапии химиопрепарат атакует не только опухолевую, но и здоровые ткани. После того как получена очередная доза лекарства, организму нужно время, чтобы восстановиться. Поэтому курс химиотерапии проводят циклами. Один цикл обычно продолжается 2–3 недели. Курс лечения может включать несколько циклов.

Что такое протокол химиотерапии, и для чего он нужен?

Чаще всего для лечения рака применяют сочетания химиопрепаратов с разными механизмами действия. Но какая комбинация будет наиболее эффективна в каждом конкретном случае? Как долго должны продолжаться циклы, и сколько их нужно всего? На эти вопросы уже давно существуют ответы. Они были найдены в ходе многочисленных клинических исследований.

Эти знания отражены в специальных документах — протоколах химиотерапии. Существуют разные протоколы, врачи Европейской клиники ориентируются на рекомендации NCCN — авторитетной ассоциации, в которую входят 27 ведущих онкоцентров США.

Современные технологии позволяют изучить опухоль на молекулярно-генетическом уровне, разобраться, какие молекулярные механизмы играют ключевую роль в опухолевом росте у конкретного пациента.

Это дает возможность назначать персонализированное лечение, подбирать для каждого больного оптимальную комбинацию химиопрепаратов.

У врачей Европейской клиники есть доступ к данным технологиям, благодаря сотрудничеству с американской лабораторией Caris.

Мы считаем, что помочь можно при любой стадии рака, и используем для этого все современные возможности. Наши врачи применяют оригинальные европейские и американские химиопрепараты с доказанной эффективностью. Мы знаем, как помочь.

Записьна консультациюкруглосуточно

Источник: https://www.euroonco.ru/departments/himioterapiya/kurs-himioterapii-pri-kolorektalnom-rake

Оксалиплатин

Оксалиплатин в химиотерапии колоректального рака

Оксалиплатин – лекарственное средство, направленное на предотвращение развития опухолевых процессов ободочной кишки, прямой кишки, яичников и пр. Препарат относится к алкилирующим средствам. Оксалиплатин применяют как часть комбинированной химиотерапии и как монопрепарат.

Состав и форма выпуска

Активнодействующее вещество: оксалиплатин. В 1 мл приготовленного раствора для инфузий находится 5 мг активнодействующего вещества. Дополнительные компоненты: моногидрат лактозы.

Препарат выпускается в форме белого лиофилизованного порошка, который предназначен для приготовления инфузионного раствора. Препарат помещен в затемненный стеклянный флакон, объемом 50 и 100 мл. В картонной упаковке находится 1 флакон препарата Оксалиплатин, инструкция от производителя.

Фармакологическое действие

Оксалиплатин является противоопухолевым средством. Данный препарат – химический аналог цисплатина. Оксалиплатин является стереоизомером, в его структуре атом платины связан с оксалатом и диаминоциклогексаном.

В процессе биотрансформации Оксалиплатин формирует водные метаболиты, которые образуют в ДНК меж- и внутритяжевые соединения. В результате синтез ДНК и последующая репликация подавляются.

Оксалиплатин обладает цитотоксическим и антинеопластическим эффектами.

Препарат начинает действовать уже через 15 минут. Активно действующее вещество оксалиплатин необратимо связывается с эритроцитами, а также с плазменными альбуминами. После биотрансформации препарата его активные вещества (моно- и дихлорометаболиты, диаквапроизводные DACH-платины) и неактивные конъюгаты выявляют в плазме крови.

При двухчасовом внутривенном введении раствора только 15% активнодействующего вещества проникает в общий кровоток. Остальная часть перераспределяется в тканях. Оксалиплатин интенсивно метаболизируется: к концу двухчасового введения он уже не определяется. В первые 48 часов после начала применения препарата большая часть оксалиплатина выводится с мочой.

Показания

  • Адъювантное лечение колоректального рака III стадии (стадия C по Дьюку) после полного удаления первичной опухоли. Применяется в комбинации с фторурацилом и фолиниевой кислотой.
  • Лечение диссеминированного метастатического колоректального рака в качестве монопрепарата или компонента комбинированной терапии с фторурацилом и фолиниевой кислотой.
  • Лечение рака яичников в качестве второй линии терапии.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к оксалиплатину и другим составляющим препарата.
  • Миелосупрессия при уровне нейтрофилов меньше 2000/мкл и/или тромбоцитов меньше 100000/мкл.
  • Выраженное нарушение функции почек.
  • Периферическая сенсорная нейропатия.
  • Беременность и период лактации.
  • Детский возраст.

Оксалиплатин применяют с осторожностью при нарушении функции почек и печени.

Побочное действие

Кровь и лимфатическая система: анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения, гемолитический уремический синдром, кровотечение, гиперемия, артериальная гипертензия, тромбоэмболия.

Центральная нервная система: сенсорные периферические нейропатии, судороги, конвульсии, сенсорные расстройства, нарушение вкуса, обмороки, головная боль, неврит двигательного нерва, затруднение выполнения точных движений.

Дыхательная система: диспноэ, кашель, икота, эмболия легочной артерии, острые заболевания легких, легочный фиброз.

Органы зрения: снижение остроты зрения, нарушение поля зрения, конъюнктивит, оптический неврит, временная потеря зрения, которая проходит после отмены препарата.

Желудочно-кишечный тракт: потеря аппетита, анорексия, диарея, запор, тошнота, рвота, боли в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, колит, панкреатит.

Тяжелая рвота и диарея могут привести к серьезному обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, почечной недостаточности.

Поэтому назначают профилактический прием мощных противорвотных средств.

Гепатобилиарные нарушения: обструкция синусоидов печени, пелиоз печени, перисинусоидальный синдром, узловая регенеративная гиперплазия.

Почки и мочевыводящая система: дизурия, гематурия, нарушение частоты мочеиспускания, острый нефрит, острая почечная недостаточность.

Прочие: аллергические реакции, кожные высыпания, нарушение структуры ногтей, боль в спине и костях, присоединение вторичных инфекций, повышенная утомляемость, бессонница, депрессия, нервозность, озноб, реакция в месте инъекции (покраснение, отек).

Существует множество мнений о приеме препарата Оксалиплатин. Отзывы о нем могут быть не всегда положительны вследствие риска появления побочных реакций. Однако, отзывы о Оксалиплатине в области терапевтической эффективности лечения онкологических заболеваний будут в большей степени положительны.

Передозировка

При возникновении передозировки действие препарата не нейтрализуется введением антидота по причине его отсутствия. Клинические проявление передозировки оксалиплатином характеризуется усилением побочных эффектов.

Для устранения проявлений проводится симптоматическая терапия, назначаются антибиотики широкого спектра действия. При необходимости производят переливание компонентов крови.

Осуществляется мониторинг жизненно важных функций.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

  • Оксалиплатин не изменяет фармакологические действия 5-фторурацила.
  • При одновременном применении с салицилатами, гранисетроном, эритромицином, паклитакселом, вальпроевой кислотой существенных изменений связывания Оксалиплатина с белками плазмы не отмечалось.
  • Препарат увеличивает цитотоксическое действие 5-флюороурацила.
  • Препарат несовместим с хлоридными и щелочными растворами.
  • Препарат нельзя разводить соляными растворами, которые содержат хлориды.
  • При взаимодействии с алюминием образуется осадок и снижается активность препарата.
  • Препарат нельзя смешивать в одном флаконе или системе с другими лекарственными средствами.
  • Не следует принимать алкоголь в период проведения терапии.

Особые указания и меры предосторожности

При назначении обязательно необходимо соблюдение четких рекомендаций по приему Оксалиплатина (инструкция). Применение препарата происходит только под наблюдением лечащего врача, практикующего химиотерапию. Во время терапии происходит постоянный контроль состояния пациента для своевременного реагирования на возможные побочные эффекты.

При развитии кожно-нарывного процесса терапию прекращают и начинают симптоматическое лечение.

Если у пациента при двухчасовом введении препарата развивается гортанно-глоточная дизестезия, в следующий раз препарат вводят в течение 6 часов.

При сохранении болезненной парестезии или функциональных нарушений терапию прекращают. У 75-80% пациентов расстройства нервной системы исчезают в течение первых 3-х месяцев после окончания терапии.

При возникновении диареи увеличивают потребление жидкости.

Возникновение тромбоцитопении требует крайней осторожности при выполнении инъекций.

Для выявления признаков кровоточивости проводят регулярный осмотр места внутривенного введения препарата, кожные и слизистые оболочки. Производят контроль крови в моче и кале.

В данной ситуации пациентам следует с большой осторожностью проводить такие процедуры, как бритье, маникюр, чистка зубов (использование зубочисток, нитей).

Во время проведения терапии пациенту следует исключить контакты с инфекционными больными.

Растворение и введение препарата проводится исключительно опытным медицинским персоналом с соблюдением мер безопасности (маска, перчатки, специальная одежда). При попадании препарата на кожу необходимо тщательно промыть место контакта проточной водой.

Оксалиплатин: цена

Купить оксалиплатин можно в аптеках по рецепту. Цена на оксалиплатин будет варьироваться в зависимости от дозировки, компании-производителя и финансовой политики аптеки.

Цена на оксалиплатин колеблется в пределах от 1500 до 3000 рублей. Уточнить цену на оксалиплатин можно в справочной службе или на официальном сайте аптеки.

Прежде чем купить оксалиплатин, необходимо согласовать с лечащим врачом все нюансы проведения терапии: дозы, длительность и т.д.

Способ применения

Оксалиплатин используется для лечения исключительно взрослых пациентов.

Препарат применяют в дозе 130 мг/м2 для внутривенного введения в течение 2-6 часов. Данная доза применяется однократно с промежутком в 3 недели. Также допускается использование дозы 85 мг/м2 однократно с интервалом в две недели.

Во время комплексной терапии с использованием Оксалиплатина и фторпиримидинов, в первую очередь вводят Оксалиплатин.

При использовании препарата нет необходимости проводить предварительную гипергидратацию.

Коррекция дозировки осуществляется по данным клинического ответа и зависит от степени выраженности побочных эффектов. При парестезии последующее введение препарата осуществляется в дозе 65 мг/м2 (для метастатической терапии) или 75 мг/м2 (для вспомогательного лечения). При диарее, тромбоцитопении и нейтропении 3–4 степени дозу сокращают до 65 мг/м2 или до 75 мг/м2.

Для приготовления инфузионного раствора используют 5% раствор глюкозы или физиологический раствор. Полуприготовленный 5% раствор препарата получают, смешивая 40 мл раствора глюкозы (физраствора) с 100 мг лиофилизированного порошка Оксалиплатина. Далее полуприготовленный раствор вводят в 500 мл глюкозы (физраствора). Неразведенный раствор запрещено использовать для парентерального введения.

Для дальнейшего использования инфузионной системы её следует промыть.

Источник: https://www.no-onco.ru/lekarstva/oksaliplatin

Химиотерапия в лечении рака прямой кишки

Оксалиплатин в химиотерапии колоректального рака

Даже в настоящее время единственным методом лечения опухолей прямой кишки является проведение операции.

Однако с последние десятилетия в практику онкологов прочно внедрилось применение химитерапевтических препаратов, которые обладают выраженным эффектом, увеличивая среднюю выживаемость.

Они способны как уничтожать атипичные клетки, так и замедлять их рост, поэтому их активно используют также для профилактики рецидивов и метастазирования процесса.

Использование химиотерапевтических средств необходимо обычно на 3-4 стадиях онкологического забоелвания. Это позволяет не только замедлить ее распространение, но в некоторых случаях даже достигнуть значительной регрессии.

Применяют следующие виды химиотерапии:

  • Неоадъювантная;
  • Адъювантная;
  • Паллиативная

Химиотерапевтическое лечение онкологии происходит под контролем соответствующего врача-специалиста, который подбирает необходимые препараты и рассчитывает дозу. Он также решает вопрос о том, где больной будет получать терапию – в стационаре или на дому.

Неоадъювантная

Такой вид химиотерапии проводится довольно редко. Он предназначен для стабилизации опухолевой прогрессии и возможно некоторого уменьшения размеров новообразования.

В особых случаях врач может назначить ее на 2 стадии с целью замедления роста клеток. Препараты вводят внутривенно, обычно в условиях онкологического диспансера.

Это необходимо для контроля за состоянием больного и возможного оказания помощи, если оно резко ухудшится.

Проведение химиотерапии в предоперационном периоде часто способствует улучшению локорегионального контроля (делает более четкими границы опухоли) на 3-4 стадиях, также угнетая возможное метастазирование. В связи с этим повышаются шансы на выполнение сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств.

Адъювантная

Основной целью адъювантной терапии при раке кишечника является уничтожение отдаленных метастатических очагов, что увеличивает продолжительность безрецидивного периода и, соответственно, жить больных.

Всем больным, у которых после операции имеется стадия T1-4 N1-3 N0 проведение курсов химиотерапии является обязательным. Лечение назначают не позже 45 дней с того момента, как было выполнено хирургическое вмешательство, с контролем раково-эмбрионального антигена (онкомаркер) каждые 3 месяца в течение 1 года.

Также медикаментозное лечение необходимо получать, если имеются следующие факторы, ухудшающие прогноз:

  • Глубокая инвазия опухоли на всю толщу кишки;
  • Низкая дифференцировка раковых клеток;
  • Молодой возраст больного;
  • РЭА превышает норму через 4 недели после оперативного вмешательства.

Паллиативная

Паллиативную химиотерапию выполняют как самостоятельный вид лечения в следующих случаях:

  • Неоперабельный рак прямой кишки (прорастание в брюшину и соседние органы, генерализованный метастатический процесс);
  • С целью улучшения самочувствия больного при невозможности оперативного лечения;
  • Контроль роста опухоли в течение средней медианы выживаемости при нерезектабельном раке (около 20 месяцев);
  • Быстрый рецидив опухоли (прогностически неблагоприятный фактор), массивное метастазирование.

Решение о получении паллиативной помощи определяется тяжестью состояния больного или его личным согласием при наличии показаний.

Основные препараты

Медикаментозные препараты для проведения курсов химиотерапии должны отвечать следующим требованиям:

  • Цитотоксичность – возможность уничтожения раковой клетки;
  • Цитостатичность – замедление роста опухолевой ткани.

К сожалению, большинство таких препаратов не являются высокоспецифичными. Они воздействуют на клетки с активным делением. Прежде всего к ним относятся опухолевые, но параллельно страдают здоровые ткани (желудочно-кишечного тракта, костного мозга, кожи, слизистая оболочка рта и другие).

Наибольшее применение нашли такие группы медикаментов:

  • Непрямые ингибиторы тимидилат синтетазы (фторпиримидины);
  • Прямые ингибиторы тимидилат синтетазы;
  • Ингибиторы топоизомеразы I;
  • Аналоги производных платины

Фторпиримидины

Основным препаратом этой группы является «5-фторурацил» (5-ФУ). Проникая в клетку, он образует метаболиты в реакции фосфорилировании, один из которых (FdUMP) ингибирует тимидилат синтетазу. Она представляет собой ферментативное соединение, необходимое для образования опухолевой ДНК.

Осложнения от применения 5-ФУ различны, что зависит от дозировки, режима и способа введения препарата. Наиболее частые токсические эффекты – угнетение костного мозга (миелосупрессия), диарея и мукозит.

Также необходимо учитывать, что при получении длительных инфузий 5-ФУ нужна постановка центрального катетера. Само это мероприятие опасно ввиду развития ряда осложнений (тромбоз, присоединение вторичной инфекции, кровотечение).

Это послужило причиной разработки фторпиримидинов для применения внутрь (перорально) пролонгированного действия, что имитирует непрерывную инфузию. К ним относятся следующие представители:

  • 1-е поколение – «Фторафур»;
  • 2-е поколение – «УФТ» («Фторафур» + «Урацил»);
  • 3-е поколение – «Капецитабин» («Кселода»), «S-1», «BOFA-2», «Орзел» («УФТ» + «Лейковорин»).

Полная и частичная регрессия опухоли у больных, получающих «Капецитабин», наступает в 22,4%, а при использовании 5-ФУ – лишь в 13,2%. При этом первый препарат обладает меньшей токсичностью и более удобной фармакологической формой приема.

Прямые ингибиторы тимидилат синтетазы

Препараты этой группы в своей структуре не имеют атомов фтора, поэтому они действуют прямо без образования промежуточных метаболитов. Основным представителем является «Ралтитриксид» («Томудекс»).

При сравнении действия и вероятности появления осложнений этого препарата с 5-ФУ выяснилось, что он обладает сопоставимой результативностью. В некоторых случаях проводится коррекция изначальных дозировок, что связано с развитием следующих эффектов:

  • Повышение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) в 13%;
  • Прибавка массы тела более чем на 5%;
  • Улучшение общего состояния;
  • Снижение выраженности клинических проявлений.

Ингибиторы топоизомеразы I

Механизм действия препаратов этой группы заключается в специфическом ингибировании фермента топоизомеразы I. Это проявляется в связывании цитостатиком этого комплекса с опухолевой ДНК, которая в итоге разрушается, а сама клетка гибнет. Наиболее эффективный представитель – «Иринотекан» («Кампто», «СРТ-11»).

Применение «Иринотекана» в свое время позволило получить хороший эффект у больных раком прямой кишки, которые резистентны (невосприимчивы) к лечению фторпиримидинами.

Использование этого цитостатика как монопрепарата позволяет увеличить выживаемость больных до 45%, тогда как при терапии 5-ФУ она составляет 32%

Аналоги производных платины

В лечении колоректального рака получил распространение препарат «Оксалиплатин» («Элоксатин»). Действует она цитотоксически, блокируя синтез опухолевой ДНК, проявляя активность в отношении большой группы клеток различного происхождения.

Основным побочным эффектом является периферическая нейропатия, которая выражается в парестезиях, обостряющихся под действием низких температур.

Некоторые пациенты, получавшие препараты платины, отмечают затруднение дыхания и/или глотания. С целью профилактики этих осложнений увеличивают продолжительность инфузий или корригируют дозу.

Токсичность в отношении костного мозга наблюдается нечасто. Однако риск повышается при использовании «Оксалиплатина» в сочетании с 5-ФУ.

Схемы лечения

Проведение радикальных операций при раке прямой кишки чаще всего сопровождается химиотерапией. Это обосновано в первую очередь тем, что на 3-4 стадиях поражения практически в 1/3 случаев уже имелись метастазы с субклиническим (стертым) течением.

Химиотерапия при раке прямой кишки назначается в таких формах:

  • В качестве адъювантной после операции;
  • В составе комбинированной терапии с хирургическим вмешательством и лучевой;
  • В качестве самостоятельного (паллиативного) метода лечения.
Неоадъювантная«Фторурацил» внутривенно или «Капецитабин» внутрь.
Адъювантная
  • Комбинация, представленная клиникой Мейо – «Кальция фолинат» + «Фторурацил» 6 курсов по 4 недели;
  • Схема Roswell Park – «Кальция фолинат» + «Фторурацил» 4 курса по 8 недель с перерывом в 14 дней;
  • Схема De Gramont — «Кальция фолинат» + «Фторурацил» каждые 2 недели до улучшения состояния;
  • Схема FOLFOX4/6 — «Кальция фолинат» + «Фторурацил» + «Оксалиплатин» 12 курсов по 2 недели;
  • Схема XELOX – «Оксалиплатин» + «Капецитабин» в течение 6 месяцев каждые 3 недели;
  • «Капецитабин» внутрь 8 курсов по 2 недели каждый 21-й день.
Паллиативная (воздействие на метастазы)
  • Предыдущие схемы;
  • Схема IFL (режим Saltz) — «Кальция фолинат» + «Фторурацил» + «Иринотекан» каждые 6 недель;
  • Схема FOLFIRI — «Кальция фолинат» + «Фторурацил» + «Иринотекан» каждые 2 недели;
  • Схема FOLFOX7 – «Оксалиплатин» + «Кальция фолинат» каждые 2 недели;
  • Схема XELIRI – «Иринотекан» + «Капецитбин» каждые 3 недели;
  • Схема МСАР — «Митомицин» + «Капецитабин»;
  • «УФТ» + «Кальция фолинат»;

Каждая схема имеет свои особенности введения, дозировки и чередования препаратов. Эти параметры устанавливаются также в индивидуальном порядке конкретному больному ввиду прогностического риска развития тех или иных осложнений.

Источник: https://GastroZona.ru/zabolevaniya/onkologiya/himioterapiya-pryamoy-kishki.html

Химиотерапия при раке толстой кишки: схемы, осложнения, прогноз

Оксалиплатин в химиотерапии колоректального рака

Толстая кишка – это конечная часть пищеварительного тракта. В ней выделяют два отдела: ободочную (colon) и прямую кишку (rectum). Все злокачественные опухоли толстой кишки называют еще колоректальным раком (КР).

Карцинома толстой кишки уверенно выходит на лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости. За десять лет частота выявления выросла на 20% и в настоящий момент данная патология занимает третье место среди всех злокачественных новообразований.

Основным методом лечения рака кишечника остается операция. Однако более половины впервые выявленных опухолей толстой кишки – это злокачественные новообразования 3-й или 4-й стадии, при которых одна операция неэффективна. Необходимо еще воздействие на опухолевые клетки, которые уже успели распространиться по организму.

Химиотерапия – важный компонент комбинированного лечения КР. Статистика убедительно показывает, что применение химиопрепаратов увеличивает пятилетнюю выживаемость на 5-10%. Кажется, что цифры небольшие, однако в абсолютных значениях это выливается в сотни и тысячи человеческих жизней.

Химиотерапия  — цели и точки приложения

Раковая опухоль представляет собой автономную колонию клеток, утратившие все свои функции кроме размножения и не подчиняющиеся регуляторным сигналам организма. В результате мутации клетка начинает бесконтрольно делиться.

Опухоль растет, увеличиваясь в размерах. Но основное ее коварство в том, что раковые клетки способны распространяться по лимфатическим, кровеносным сосудам далеко за пределы первичной локализации и формировать новые колонии.

Задачи химиотерапии – уничтожить или хотя бы замедлить рост новообразования, предотвратить распространение оставшихся после операции злокачественных клеток, уменьшить или стабилизировать опухолевые очаги для их дальнейшего удаления.

Для этих целей применяются препараты цитотоксины и цитостатики. Первые вызывают непосредственно некроз клеток, воздействуя токсически на их мембрану и ядро. Вторые – блокируют механизм деления.

Химиопрепараты действуют негативно на все клетки, но в первую очередь на те, которые обладают высоким метаболизмом и способностью к быстрому делению. Поэтому при химиотерапии токсические эффекты препаратов неизбежны.

Задача онкологов – подобрать такой режим, при котором польза от лечения будет превалировать над вредом. Задача пациента – настроиться на длительную борьбу и иметь мотивацию перетерпеть все возможные побочные эффекты.

Химиотерапия назначается курсами, между которыми должно пройти время для восстановления поврежденных клеток. Перерыв между циклами обычно составляет 2-3 недели.

Необходимый объём обследований

Лекарственное лечение планирует и назначает врач-химиотерапевт. Для принятия решения он должен иметь перед собой полную информацию о самой опухоли, и о состоянии пациента:

  • данные колоноскопии;
  • КТ легких, органов брюшной полости, МРТ малого таза;
  • заключение о гистологической структуре опухоли (данные нативной биопсии или уже удаленного в ходе хирургического вмешательства макропрепарата);
  • протокол операции;
  • общий анализ крови и мочи;
  • биохимические показатели;
  • коагулограмма;
  • ЭКГ;
  • данные молекулярно-генетического исследования биоптата (7 мутаций в гене KRAS);
  • уровень онкологических маркеров КР (РЭА, СА19.9);
  • заключения врачей-специалистов при наличии у больного сопутствующих заболеваний.

При необходимости могут быть назначены дополнительные обследования: ПЭТ-КТ, сцинтиграфия костей скелета, МРТ головного мозга и др.

Противопоказания к химиотерапии

  • Нейтропения (снижение количества лейкоцитов в крови).
  • Текущие инфекционные заболевания.
  • Выраженная кахексия.
  • Печеночная или почечная недостаточность.
  • Тяжелая нейропатия.
  • Возраст старше 75 лет (относительное противопоказание).

Виды химиотерапии при колоректальном раке

  • Адъювантная (послеоперационная).
  • Неоадъювантная (предоперационная).
  • Паллиативная.

Адъювантная химиотерапия

При 2-й и 3-й стадиях КР дополнительное лечение должно быть назначено как можно раньше после хирургического (оптимально – в течение 4-х недель).

Основные препараты, применяемые при лечении рака кишечника уже достаточно длительное время – это фторпиримидины  Фторурацил(5-ФУ) (с его усилителем Лейковорином (ЛВ) — вводится инфузионно; а также капецитабин — принимается внутрь в виде таблеток.

Фторпиримидины применяются или самостоятельно, или в сочетании с другими цитостатиками:

  • 5-ФУ+ЛВ+Оксалиплатин (схемы FLOX,  FOLFOX).
  • Схема XELOX (Оксалиплатин + Капецитабин).
  • Схема FOLFIRI (5-ФУ+ЛВ+иринотекан).

Комбинации введения, продолжительность курса, дозы препаратов подбираются индивидуально. Они зависят от опыта применяемых схем в каждой конкретной клинике, а также от наличия тех или других препаратов. Наиболее распространенные режимы: 5 дней подряд каждого месяца или 1-2 дня каждые 2 недели.

Обычная длительность химиотерапии – 6 месяцев, имеются данные исследований, что 3-х месячный курс по схеме XELOX обладает не меньшей эффективностью.

По поводу продолжительности поддерживающего лечения после основного курса ХТ у онкологов пока нет единого мнения.

Наблюдение при проведении адъювантной химиотерапии:

  • Перед каждым курсом ХТ сдаются анализы крови, мочи, биохимические показатели.
  • 1 раз в 2-3 месяца – УЗИ брюшной полости.
  • Через 6 месяцев –КТ органов брюшной полости и грудной клетки.
  • Исследование на онкомаркеры – 1 раз в 3 месяца. Во время проведения курса лечения значения показателей могут повышаться, важна оценка их концентрации в динамике. Существенный критерий эффективности – снижение онкомаркеров после окончания курса.

Предоперационная (неоадъювантная) ХТ

Наиболее часто такое лечение в комбинации с лучевым (химиолучевая терапия) проводится при местнораспространенном раке прямой кишки 2-3 стадии, расположенном в нижнеампулярном отделе. Применяются фторпиримидины одновременно с лучевым воздействием. Курс – около 4-х недель.

Следующим этапом  выполняется контрольное обследование, обязательно включающее в себе МРТ малого таза и, если это возможно, хирургическое вмешательство , затем после небольшого перерыва  химиолучевое лечение продолжается.

Химиотерапия колоректального рака с отдаленными метастазами

4 стадия КР характеризуется метастазированием в другие органы. Наиболее часто отсевы идут в печень, легкие, а также распространяются по брюшине, реже – в другие органы (кости, головной мозг).

При раке кишечника 4 стадии химиотерапия – основной метод лечения. Выделяют следующие группы таких пациентов:

  1. Имеются изолированные резектабельные метастазы в печени или легкое. Удаляется первичная опухоль и одновременно или несколько отсрочено резецируются метастазы. После операции проводится химиотерапия схемами FOLFOX или XELOX.
  2. Потенциально резектабельные метастазы. Применяются схемы FOLFOX, XELOX, FOLFIRI 4-6 курсов, затем – операция и продолжение ХТ после вмешательства.
  3. Множественные нерезектабельные метастазы. Проводится паллиативная химиотерапия фторпиримидинами или вышеуказанными схемами в зависимости от переносимости. Паллиативная ХТ призвана замедлить рост опухоли и метастазов, увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациента.

Проводится она непрерывно до конца жизни, или же в течение полугода с последующим наблюдением (четких рекомендаций по этому поводу нет). При прогрессировании процесса или выраженном токсическом эффекте ХТ прекращается.

Таргетная терапия при колоректальном раке

Химиотерапию рекомендуется дополнять таргетными препаратами. Это различные биологические вещества, которые блокируют сложную схему митотической активности опухолевых клеток.

Они направлены против конкретных молекул, которые стимулируют бесконтрольное их деление.

Этот механизм связан с определенными генными мутациями, которые выявляются не у всех опухолей даже одинакового гистологического типа

Поэтому для назначения таргетных препаратов необходим сложный молекулярно-генетический анализ карциномы.

Наиболее изученными мишенями пока являются эпидермальный фактор роста(EGFR) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Зарегистрированы три препарата, блокирующие данные рецепторы:

  • Антитела к EGFR – Цетуксимаб и Панитумумаб.
  • Моноклональное антитело к VEGF- Бевацизумаб.

Исследования показали, что монотерапия только МКА при аденокарциноме кишечника неэффективна. Такие препараты добавляются к стандартным схемам ПХТ у пациентов с 4-й стадией колоректального рака. Комбинация ХТ с моноклональными антителами достоверно увеличивает период безрецидивного течения на 10-15%.

Для определения прогноза и отбора пациентов на лечение таргетными препаратами анализируют патологические изменения в генах KRAS(7 мутаций) и BRAF. Опухоли с мутациями в гене KRAS плохо отвечают на терапию анти- EGFR-антителами, но при этом не исключается применение Бевацизумаба.

Осложнения и методы их предотвращения

Химиотерапия при аденокарциноме кишечника так же, как и любое лечение, сопряжена с неизбежными побочными эффектами.

  • Угнетение костного мозга, снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов в крови.
  • Поражение слизистой полости рта – образование язв, стоматит.
  • Тошнота, диарея.
  • Выраженная слабость, утомляемость.
  • Выпадение волос.
  • Носовые кровотечения.
  • Сухость кожи и различные высыпания, эритема ладоней и подошв.
  • Нарушение чувствительности конечностей.
  • Повышение температуры.
  • Инфекционные осложнения вследствие снижения иммунитета.

Чтобы несколько нивелировать неприятные последствия ХТ рекомендуется питание с повышенным содержанием белковосодержащих продуктов и овощей, применение гепатопротекторов, противорвотных препаратов. Пищу следует принимать небольшими порциями, питье не ограничивать.

При выраженных симптомах рекомендуется снизить дозу химиопрепарата на 50% или временно отменить один из них.

Критерии эффективности химиотерапии

  • положительным ответом опухоли на лекарственную терапию является уменьшение суммы всех наибольших диаметров оцениваемых очагов новообразования на 30% и более;
  • прогрессией считается увеличение этого показателя на 20% и выше;
  • стабилизация — все промежуточные значения.

Заключение

Более половины пациентов с колоректальным раком нуждаются в проведении химиотерапии.

Такое лечение достоверно увеличивает продолжительность жизни, уменьшает вероятность рецидивов, иногда может привести к полному регрессу заболевания.

Препараты, применяемые при ХТ – токсичны. Лечение неизбежно сопряжено с побочными эффектами.

Неблагоприятное действие цитостатиков на организм – не повод для отказа от лечения. Почти все эффекты можно облегчить с помощью нелекарственных и лекарственных методов.

Источник: https://RosOnco.ru/rak-tolstoj-kishki/himioterapiya-pri-krr

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.