Основы терапии антагонистами витамина К для практикующих врачей

Содержание

Антикоагулянты: основные препараты

Основы терапии антагонистами витамина К  для практикующих врачей

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов.

Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин.

Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

Классификация

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

  1. Антагонисты витамина К:
    • Фениндион (фенилин);
    • Варфарин (варфарекс);
    • Аценокумарол (синкумар).
  2. Гепарин и его производные:
    • Гепарин;
    • Антитромбин III;
    • Далтепарин (фрагмин);
    • Эноксапарин (анфибра, гемапаксан, клексан, эниксум);
    • Надропарин (фраксипарин);
    • Парнапарин (флюксум);
    • Сулодексид (ангиофлюкс, вессел дуэ ф);
    • Бемипарин (цибор).
  3. Прямые ингибиторы тромбина:
    • Бивалирудин (ангиокс);
    • Дабигатрана этексилат (прадакса).
  4. Селективные ингибиторы фактора Ха:
    • Апиксабан (эликвис);
    • Фондапаринукс (арикстра);
    • Ривароксабан (ксарелто).

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба.

При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения.

Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.

При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема.

На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.

Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие.

Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук.

Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.

Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса.

Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей.

Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.

Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи).

Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии.

Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).

Гепарин

Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.

Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.

Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.

Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного.

Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении.

Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.

Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.

Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.

Низкомолекулярные гепарины

Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы.

При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля.

Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.

Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.

Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.

Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.

Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.

Селективные ингибиторы фактора Ха

Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.

Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.

Фондапаринукс рекомендован для использования при остром инфаркте миокарда. Его нельзя применять лишь при ангиопластике, так как повышается риск образования тромбов на катетерах.

Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.

Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.

Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.

Источник: https://doctor-cardiologist.ru/antikoagulyanty-osnovnye-preparaty

Терапевтическая фармакология. Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз

Основы терапии антагонистами витамина К  для практикующих врачей

под редакциейпроф. Яблучанского Н. И.

проф. Савченко В. Н.

ОглавлениеРаздел 1. Обшая терапевтическая фармакология

1.1. Номенклатура лекарственных препаратов

1.2. Классификационная система АТС лекарственных препаратов
1.3 Клиническая фармакокинетика
1.4 Клиническая фармакодинамика
1.5 Общие подходы к терапии
1.6 Лекарственная безопасность
1.7 Испытания новых лекарственных препаратов
1.8 Государственное регулирование лекарственных препаратов

Раздел 2. Частная терапевтическая фармакология.
А. Препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ
В. Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз
C. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
H.

Гормональные лекарственные средства для системного использования (за исключением половых гормонов)
J. Противомикробные средства для системного использования
M. Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарт
R.

Средства, действующие на респираторную систему
******************************************

В01АА. Антагонисты витамина К

Историческая справка

Фармакологические свойства антагонистов витамина К найдены случайно, когда в начале XX века в Северной Америке было выявлено новое заболевание крупного рогатого скота, сопровождавшееся серьезными кровотечениями, иногда спонтан­ны­ми, а чаще после травм.

Канадский ветеринар Ф. Шофильд в 1924 г. установил связь между кровотечениями у коров и использованием корма клевера, пораженного пле­сенью. К. Линк и соавт. в 1939 г.

выделили первое вещество кумаринового ряда – дикумарол, вызвавший «болезнь сладкого клевера» – смертельного геморрагического диатеза коров. Сначала дикумарол применялся как крысиный яд «WARFARIN» (от названия фирмы, которая продавала его), а в 1941 г.

впервые был проведены его изучения на человеке и в 1947 г. он был использован как лекарственное средство при остром инфаркте миокарда.

Антагонисты витамина К с начала 50-х годов широко используются для лечения и профилактики тромбозов. На сегодня выявлены преимущества кумаринов перед производными индандиона: они реже вызывают аллергические реакции и дают ста­бильный антикоагулянтный эффект.

По данным мировой литературы препаратом выбора для пероральной антикоагу­лянтной терапии стал варфарин (кумадин, мареван). Из производных индандиона в Великобритании, например, в настоящее время выпускается только фениндион (фе­нилин, диндеван).

В ближайшее время на фармацевтический рынок стали выходить новые антикоагу­лянты, действующие на фактор Ха.

Классификации антагонистов витамина К

АТС классификация

В:   СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗ       

В01   Антитромботические средства

В01А  Антитромботические средства

В01АА  Антагонисты витамина К

В01АА02   Фениндион

В01АА03   Варфарин

В01АА07   Аценокумарол

В01АА08   Этил бискумацетат

Классификация в зависимости от характера химической группы

–     Монокумарины (варфарин, синкумар, маркумар).

–     Дикумарины (дикумарин, тромексан).

–     Индандиона (фенилин, дипаксин).

Чаще всего используются монокумарины (прежде всего варфарин), поскольку име­ют ряд существенных преимуществ перед последними антагонистами витами­на К: более раннее начало действия и предполагаемый эффект при меньшей токсич­ности.

Фармакокинетика

Антикоагулянты этой группы – синтетические вещества, производные кумарина (этил бискумацетат, аценокумарол, варфарин, фепромарон, фенпрокурон, нитрофа­рин) и индандиона (фениндион, омефин и др.) Они плохо растворяются в воде, за ис­клю­чением натриевой соли. По этой причине их назначают преимущественно перорально.

Связь антагонистов витамина К с белками плазмы очень высокая (до 99 %), пре­имущественно с альбумином. Препараты подвергаются полной печеночной био­трансформации, имеют кумулятивный эффект, увеличивает продолжительность их действия.

Элиминируются почками в виде неактивных метаболитов, им также свойственна печеночно-кишечная циркуляция. Еда замедляет всасывание. Период полувыведения составляет 40 часов (от 1,5 до 2,5 суток). Нарушение функции печени могут вызвать задержку разрушения, что требует коррекции дозы.

Антагонисты витамина К подавляют фермент, преобразующий витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда факторов свертыва­ния крови, образующиеся в печени (протромбин, VII, IX и X).

Скорость достижения эффекта зависит от особенностей действия антагонистов витамина К и времени со­хранения в крови тех, образовавшиеся ранее полноценных факторов свертывания. T1/2 факторов VII, IX и X составляет 6–24 ч., протромбина – от примерно 60 до 72 ч.

Антикоагулянтное действие этих препаратов связывают в основном с уменьшением содержания протромбина.

Антагонисты витамина К различаются по своим фармакологическим свойствам (табл. 1).

Антагонисты витамина К действуют только in vivo, изменяют синтез факторов свер­тывания крови: II (протромбин), VII (проконвертин), IX (фактор Кристмаса), Х (фак­тор Стюарта-Прауэра) в печени, влияя на действие витамина К. При прекраще­нии терапии антагонистов витамина К или назначении фитонадиона, кровяная кон­центрация факторов свертывания возвращается к исходной.

Фармакодинамика

Действие препаратов начинается через 12–48 ч., пик эффекта наступает на 3–5 сут­ки, продолжительность действия до 5 суток. Препараты препятствуют образова­нию активных прокоагулянтних факторов II, VII, IX, X в печени путем ингибирова­ния стимулирующего действия витамина К на синтез предшественников белков.

Полный терапевтический эффект развивается после катаболизма циркулирую­щих факторов свертывания, с разной скоростью для каждого из препаратов. Про­тромбиновое время увеличивается через 12–24 ч., после распада VII фактора, имеет самый короткий период полувыведения. Выходной содержание протромбина восста­навливается через 2–10 суток после отмены.

Антагонисты витамина К не имеют фибринолитической активности и способны лишь ограничивать рост тромба.

Различают ряд факторов, влияющих на ответ антагонистов витамина К при их приеме:

–     генетические;

–     характер основного и сопутствующего заболеваний;

–     взаимодействие с другими лекарственными средствами;

–     особенности диеты;

–     неточность лабораторных методов контроля;

–     несоблюдение врачебных рекомендаций.

Факторы, которые ослабляют действие антагонистов витамина К:

–     повышенное поступление витамина К с пищей (в частности в составе пище­вых добавок.

–     лекарственные взаимодействия (повышенное связывания в кишечнике, индук­ция цитохрома P450 в печени, другие механизмы);

–     хронический алкоголизм (увеличение печеночного клиренса);

–     генетическая резистентность;

–     снижение катаболизма факторов свертывания крови и витамина Д (гипотиреоз).

Факторы, которые усиливают действие антагонистов витамина К:

–     недостаточное поступление витамина К с пищей (парентеральное питание);

–     недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (синдром мальабсорбции, обструкция желчевыводящих путей);

–     лекарственные взаимодействия (угнетение метаболизма антагонистов вита­мина К, угнетение образования витамина К в кишечнике, другие механизмы);

–     генетические особенности (мутация пропептида IX фактора свертывания крови);

–     нарушен синтез факторов свертывания крови (заболевания печени);

–     повышенный катаболизм факторов свертывания крови и витамина К (гиперметаболические состояния – лихорадка, гипертиреоз).

Основным методом контроля эффективности и безопасности практического при­менения препаратов является международное нормализованное отношение (МНО).

В практической медицине обычно используют три диапазона значений МНО: 2,5–3,5 (в среднем 3), 2–3 (в среднем 2,5) и в отдельных случаях – менее 2. Эффективность и безопасность антагонистов витамина К зависит от поддержки терапевтических значе­ний МНО.

Риск развития кровотечений растет с увеличением МНО и при МНО > 3 становится особенно высоким. При МНО < 2 эффективность антагонистов ви­тамина К заметно снижается.

Таблиця 1

Основные фармакокинетические показатели антагонистов витамина К

ПоказательВарфаринАценокумаролФениндионЭтил бискумацетат
T1/2, ч.136–421052,5
Способность к кумуляции++++++++++
Начало действия12–72 ч.8–10 ч.8–10 ч.2–3 ч.
Максимальный эффект25–7 сут.24–48 ч.24–30 ч.12–30 ч.
Сохранение эффекта после отмены32–5 сут.2–4 сут.1–4 сут.2 сут.

1 Может существенно варьировать у разных больных и у одного и того же больного.

2 Определяется по воздействию на международного нормализованного отношения (МНО), преимущественно отражает уменьшение содержания в крови функционирующего факто­ра VII (T1/2 около 6 ч.).

3 Время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченных к лечению.

Антагонисты витамина К способны достаточно быстро подавить синтез полно­цен­ных факторов свертывания крови в печени, однако из-за длительного T1/2 цирку­лирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не меньше, чем через 4 суток.

Быстрое снижение содержания в крови антикоагулянтного белка C с коротким T1/2 может стать причиной гиперкоагуляции и тромботических осложне­ний в первые 36 ч. после начала применения антагонистов витамина К. Опас­ность существует у больных с дефицитом белка С.

С целью предупреждения таких ослож­нений необходимо начинать применять антагонисты витамина К с малых доз и одно­временно назначать гепарин. Вместе с тем, использование гепарина в начале подбора дозы антагонистов витамина К у больных, не имеющих дефицита белка C или других тромбофилий, считают неоправданным.

Высокие начальные дозы антаго­нистов вита­мина К не ускоряют снижение уровня протромбина, но при развитии пол­ного анти­тромботического эффекта уровень гипокоагуляции чаще оказывается чрез­мерным (МНО > 3). Использование нагрузочных (ударных) доз антагонистов витамина К не рекомендуется.

Показания и принципы использования антагонистов витамина К

(VI согласительная конференция по антитромботической терапии Американской коллегии торакальных врачей, 2000) (уровень доказательств – I)

–     Профилактика и лечение тромбоэмболий, обусловленных фибрилляцией пред­сердий.

–     Профилактика и лечение тромбоэмболий, обусловленных протезованными кла­панами сердца.

–     Первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца.

–     Профилактика и лечение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

–     Профилактика рецидива тромбозов.

–     Предупреждения тромбозов центральных венозных катетеров.

–     Профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме.

Особенности дозирования антагонистов витамина К

–     В начале лечения препараты рекомендуют назначать в средней поддерживаю­щей дозе (для варфарина около 5 мг). МНО ? 2 ожидается через 4–5 суток.

В пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, использо­вать лекарственные средства, усиливающие действие антагонистов витамина К, повышенному риску возникновения кровотечения, используют низкие на­чальные дозы.

В зависимости от достигнутого МНО доза антагонистов вита­мина К может быть увеличена или уменьшена.

Источник: http://webhnd.com/hnd/terapevticheskaya-farmakologiya-sredstva-vliyayushhie-na-sistemu-krovi-i-gemopoez/

Антивитамины: как взаимодействуют они с витаминами

Основы терапии антагонистами витамина К  для практикующих врачей

Антивитамины — соединения, вызывающие снижение, либо полную потерю биологической активности витаминов. Ученые обратили внимание на данную группу веществ несколько десятилетий назад.

Эксперимент по синтезу витамина и усилению его действия на организм привел к обнаружению интересной особенности: полученное вещество было сходно по строению с искомым, но, наоборот, блокировало его действие.

Какие антивитамины существуют и представляют ли они опасность? Где можно обнаружить данные вещества? Сначала следует рассмотреть механизм их биологического действия.

Свойства

Антивитамины делятся на несколько групп.

Различают:

  • Неконкурентные ингибиторы. Вещества, прямо действующие на витамин. Они расщепляют его, либо образуют неактивные комплексы.
  • Антагонисты-конкуренты. Благодаря структурному сходству встраиваются в биологически важные соединения вместо витаминов и выключают их из обменных процессов.

Значение

Витамины и антивитамины — это обычно сходные по строению вещества, но с противоположной активностью. Антагонисты некоторых соединений можно обнаружить в пище. Длительное употребление содержащей их еды способно привести к появлению признаков авитаминоза.

Например, во время медицинского обследования группы жителей Таиланда было выявлено, что у большого числа людей наблюдается нехватка тиамина. Причиной послужили особенности рациона: на протяжении длительного времени данная категория лиц употребляла большое количество сырой рыбы. Указанный продукт содержал фермент тиаминазу, расщепляющую витамин B1 до неактивных составляющих.

Антивитамины активно используют в медицине. Некоторые из них служат основой для химиотерапевтических препаратов. Ряд научных экспериментов основан на применении антагонистов: с их помощью моделируют состояние гиповитаминоза.

Представители антивитаминов и их источники

Происхождение у данных веществ разное: некоторые из них получают исключительно синтетическим путем, другие входят в состав обычной пищи. К определенному витамину нередко существует сразу несколько типов антагонистов. Создана сводная таблица антивитаминов.

ВитаминыАнтивитамин
A (ретинол)Липооксидаза
B1 (тиамин)Окситиамин, пиритиамин, тиаминаза
B2 (рибофлавин)Изорибофлавин, дихлоррибофлавин, галактофлавин
B3 (ниацин)Изониазид, тубазид, фтивазид
B5 (пантотеновая кислота)α-метилпантотеновая кислота
B6 (пиридоксин)Дезоксипиридоксин, циклосерин, линатин
B9 (фолиевая кислота)Птеридины (аминоптерин, метотрексат)
B12 (цианокобаламин)Производные 2-аминометилпропанол-В12, свинец
B7 (биотин)Авидин
C (аскорбиновая кислота)Аскорбатоксидаза
KКумарины (дикумарин, варфарин, тромексан)

Ретинол

Обмен ретинола может прекратиться на этапе дезактивации каротина (его предшественника). Антивитамином выступает липооксидаза. Наибольшее количество указанного фермента содержится в сое, не подвергшейся термической обработке.

Витамины группы B

Конкурентами B1 являются тиаминаза, окситиамин, пиритиамин. Большое количество первого соединения содержит сырая рыба, моллюски. Растительным источником антагониста B1 служат ягоды черники. Немного тиаминазы содержат рис, шпинат.

Подавляют действие B2 следующие антивитамины: изорибофлавин, галактофлавин, дихлоррибофлавин. Они блокируют рибофлавин по механизму конкурентного замещения. Ряд лекарственных препаратов, предназначенных для борьбы с малярией (акрихин, хинин), обладают свойствами ингибиторов B2.

К антагонистам B3 относятся противотуберкулезные средства (изониазид, фтивазид, тубазид). Указанные препараты также являются ингибиторами для B1, B2, B6, никотиновой кислоты.

Антивитаминный эффект способствует задержке роста и размножения микобактерий туберкулеза. Антагонистом никотиновой кислоты является индол-3-уксусная кислота, которую содержат кукурузные зерна.

Свойствами ингибитора B3 обладает Пантогам (лекарство, использующееся в психиатрической и неврологической практике).

Применение α-метилпантотеновой кислоты способно спровоцировать дефицит B5. Экспериментальное введение вещества приводило к появлению признаков нарушения работы почек и надпочечников. Оно является объектом только научных исследований.

Конкурентами B6 являются циклосерин, дезоксипиридоксин. Основное предназначение указанных веществ — создание искусственного гиповитаминоза. Подавляет биологическую активность пиридоксина и линатин. Его содержат некоторые виды бобовых, семена льна, грибы.

Наиболее известным представителем антивитамина B7 является авидин. Данное соединение содержится в сыром яичном белке птиц. Авидин не разрушает витамин, но образует с ним неактивный комплекс. Термическая обработка позволяет избежать нарушения усвоения биотина.

Антивитамины фолиевой кислоты используют при лечении острых лейкозов. Один из наиболее известных препаратов — метотрексат. Угнетение деления злокачественных клеток достигается за счет нарушения работы фолатзависимых ферментов с последующим блоком синтеза нуклеиновых кислот.

Антивитаминную роль для кобаламина косвенно играют 2-аминометилпропанол-В12, соединения свинца. Нормальное всасывание B12 обеспечивается благодаря действию внутреннего фактора Касла. Свинец подавляет его активность, тем самым ухудшая абсорбцию кобаламина. Похожий механизм наблюдается и при взаимодействии с фолиевой кислотой.

Аскорбиновая кислота

Катализатором окисления данного соединения является аскорбатоксидаза. Фермент участвует в превращении витамина C в дегидроаскорбиновую кислоту. Он содержится в некоторых видах растительной пищи, не подвергшейся термической обработке.

Наибольшая активность аскорбатоксидазы обнаружена в огурцах и кабачках. Скорость процесса окисления напрямую связана со степенью повреждения продукта: чем сильнее измельчено растение, тем активнее протекает реакция. Достаточное температурное воздействие позволяет блокировать действие аскорбатоксидазы.

Витамин K

Впервые об антагонистах для данной группы соединений заговорили после обнаружения «болезни сладкого клевера» у крупного скота. Ученые заметили, что у животных, которые длительно употребляли данное растение, была склонность к кровотечениям. После подробного исследования у них зафиксировали нехватку витамина K. Причиной дефицита являлось вещество дикумарин.

Открытие кумаринов повлекло за собой создание некоторых видов антикоагулянтов (веществ, препятствующих свертыванию крови). Наиболее известным представителем является варфарин. Его используют как средство для предупреждения и лечения тромбозов.

Опасны ли антагонисты витаминов?

Представляют ли рассматриваемые соединения угрозу для здоровья? Скорее, потенциальную. Большинство антивитаминов были синтезированы в лабораторных условиях, поэтому встретить их в обычной жизни маловероятно.

Прием лекарств, обладающих свойствами антагониста, при необходимости сопровождается дополнительным назначением жизненно важных соединений.

Например, противотуберкулезные препараты используют совместно с витаминами группы B.

Не стоит опасаться еды, содержащей указанные вещества. Если рассматривать соотношение витаминов и их конкурентов, первых содержится значительно больше. Спровоцировать появление патологии смогут только грубые нарушения диеты (например, крайне однообразная пища).

Большая часть антагонистов инактивируется с помощью достаточной термической обработки продуктов. Залог защиты организма от избыточного действия антивитаминов — правильное сбалансированное питание и точное следование терапевтическим схемам, назначенным врачом.

Источник: https://vitaminy.expert/antivitaminy

Прямые и непрямые антикоагулянты

Основы терапии антагонистами витамина К  для практикующих врачей

Практически все пациенты, страдающие от болезней сердца, должны принимать особые лекарства, разжижающие кровь. Все эти препараты можно разделить на 2 основных вида: антикоагулянты прямого действия и антагонисты витамина К (непрямое действие). Как же разобраться, в чем различие между этими подвидами и каков механизм их воздействия на организм?

Особенности применения антикоагулянтов непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия нарушают процесс синтеза факторов свертывания в печени (протромбина и проконвертина). Их эффект проявляется через 8-12 часов после введения и длится от нескольких дней до двух недель.

Самое важное преимущество этих препаратов в том, что они имеют накопительный эффект. Антагонисты витамина К (второе название непрямых антикоагулянтов) больше 50 лет используются для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболии.

Именно витамин К является неотъемлемой частью процесса коагуляции.

Антагонистами витамина К называют непрямые антикоагулянты

Варфарин и другие производные кумарина — наиболее часто используемые антикоагулянты непрямого действия. АВК (сокращенное название антагонистов витамина К) имеют множество ограничений, поэтому самостоятельно их прием начинать не стоит.

Правильную дозу может подобрать только квалифицированный врач на основании результатов анализов. Регулярный контроль показателей крови имеет большое значение для своевременной корректировки дозировки.

Поэтому нужно иметь в виду, что если врач назначил принимать варфарин 2 раза в день, то самостоятельно уменьшать или увеличивать дозу запрещено.

Также не рекомендуется возобновлять прием препарата в той же дозировке после долгого перерыва. Варфарин имеет период полураспада 40 часов и начинает действовать как минимум через 7 дней. Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. В настоящее время варфарин остается оптимальным вариантом лечения пациентов с ишемическим инсультом.

Перечень непрямых антикоагулянтов и механизм их действия

Список антикоагулянтов непрямого действия возглавляет варфарин (другое торговое название «Кумадин»). Это одно из самых популярных лекарств, которое назначают для предотвращения возникновения сгустков крови.

Менее популярные препараты-антагонисты витамина К – синкумар, аценокумарол и дикумарол.

Механизм действия этих лекарств идентичен: уменьшение активности поглощения витамина К, что приводит к истощению витамин К-зависимых факторов свертывания крови.

Пациенты, принимающие варфарин и антикоагулянты-синонимы, должны ограничивать ежедневное употребление витамина K с пищей и пищевыми добавками. Внезапные изменения в уровне витамина К в организме могут значительно увеличить или уменьшить эффект антикоагулянтной терапии.

Недостатки антагонистов витамина К

Варфарин — настоящий «старожитель» фармацевтического рынка

До конца 2010 года антагонист витамина К (варфарин) был единственным пероральным антикоагулянтом, одобренным всемирной организацией здоровья, для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и лечения венозной тромбоэмболии. За полвека фармацевты подробно изучили эффективность препарата, а также четко определили недостатки и побочные эффекты.

К самым распространенным можно отнести:

  • узкое терапевтическое окно (для отравления достаточно выпить минимальное количество таблеток);
  • взаимодействие с продуктами, богатыми витамином K (прием таблеток в сочетании с ежедневным употреблением зеленых овощей может привести к гиперкалиемии);
  • задержка антикоагулянтного эффекта (это значит, что между началом терапии и получением первых результатов должно пройти несколько недель). Для профилактики венозного тромбоза такой срок является слишком длительным;
  • необходимость частого мониторинга состояния крови и корректировки дозы;
  • возможность возникновения кровоподтеков и кровотечений.

Что может повлиять на эффект от приема антагонистов витамина К?

На антикоагулянтный эффект АВК могут существенно повлиять такие факторы:

  • возраст;
  • пол;
  • масса тела;
  • существующая диета;
  • прием травяных добавок;
  • прием других лекарств;
  • генетические болезни.

Преимущества и недостатки антикоагулянтных препаратов прямого действия

За последние 6 лет на фармацевтическом рынке появились новые прямые антикоагулянты. Они являются альтернативой антагонистам витамина К для лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоза. Прямые пероральные антикоагулянты (ППА) представляют собой более эффективный и безопасный аналог антагонистов витамина К.

Прямые антикоагулянты — единственная альтернатива антагонистам витамина К

Популярность ППА среди кардиологов и пациентов не удивительна, ведь среди преимуществ можно отметить:

  • быстрое начало действия;
  • относительно короткий период полураспада;
  • наличие специфических агентов-антидотов (может быть полезным при лечении острых ишемических инсультов, а также для устранения постинсультных негативных симптомов);
  • фиксированную дозировку;
  • отсутствие прямого влияния диетических добавок на ежедневную дозу препарата;
  • отсутствие необходимости в прохождении регулярного лабораторного контроля крови.

Самым распространенным побочным эффектом, возникающим после приема ППА, является повышенный риск развития кровотечения. Но предполагаемая угроза сильного кровотечения довольно невелика в сравнении с преимуществами, которые дают прямые антикоагулянты.

Торговые названия прямых антикоагулянтов и механизм их действия

Классификация препаратов прямого действия чуть более обширна. Дабигатрана этексилат (торговое название «Прадакса») — это прямой ингибитор тромбина. Данный препарат был первым прямым пероральным антикоагулянтом среди одобренных медицинским сообществом.

Буквально в течение нескольких лет к перечню прямых антикоагулянтов были добавлены ингибиторы ривароксабана (ксалерто и эдоксабан). Длительные клинические испытания показали высокую эффективность вышеперечисленных препаратов в профилактике инсульта и лечения тромбозов.

ППА имеют явные преимущества перед варфарином, а самое главное, препараты могут быть введены без регулярного мониторинга показателей крови.

Прадакса — наиболее исследованный антикоагулянт прямого действия

Механизм действия ППА значительно отличается от механизма антагонистов витамина К. Каждый антикоагулянт прямого действия содержит в составе небольшие молекулы, которые избирательно связываются с каталитическим участком тромбина. Поскольку тромбин способствует коагуляции путем превращения фибриногена в нити фибрина, дабигатран создает эффект блокировки этих нитей.

Похожая статья:Норма МНО в крови

Дополнительные эффективные механизмы прямых антикоагулянтов включают дезактивацию тромбоцитов и уменьшение активности свертывания крови.

Период полураспада этой группы препаратов составляет 7-14 часов, время возникновения терапевтического эффекта колеблется от одного до четырех часов.

Прямые антикоагулянты аккумулируются в печени с образованием активных метаболитов и выводятся из организма с мочой.

Также в качестве антикоагулянтов используются два типа гепаринов – нефракционный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ).

Низкофракционный гепарин используется для профилактики и лечения нетяжелого тромбоза в течение нескольких десятилетий.

Недостатки НФГ в том, что он имеет переменный антикоагулянтный эффект, а также ограниченную биодоступность. Низкомолекулярный гепарин получают из низкофракционного путем деполимеризации.

Низкомолекулярный гепарин имеет удельное молекулярно-массовое распределение, которое определяет его антикоагулянтную активность и продолжительность действия. Преимущество НМГ в том, что можно достаточно легко рассчитать необходимую дозировку, а также не опасаться тяжелых побочных эффектов. По этим причинам именно низкомолекулярный подвид гепарина применяется в большинстве больниц мира.

В качестве антикоагулянта используют раствор гепарина

Последовательность и регулярность имеет важное значение для эффективного лечения прямыми антикоагулянтами.

Так как препараты этого типа имеют короткий период полураспада, пациенты, которые пропускают прием дозы преднамеренно или случайно, подвергаются риску тромбоза или возникновению неадекватной коагуляции.

Учитывая, что положительный эффект от приема ППА быстро исчезает при прекращении поступления препарата в организм, крайне важно соблюдать прописанный врачом график приема.

Можно ли комбинировать антикоагулянты прямого и непрямого действия?

Как уже стало понятно, антикоагулянты используются с лечебной и профилактической целью при сердечных приступах, стенокардии, эмболии сосудов различных органов, тромбозе, тромбофлебите.

При острых состояниях обычно назначают антикоагулянты прямого действия, которые обеспечивают немедленный эффект и препятствуют свертываемости крови.

Через 3-4 дня (при условии успешности первичного лечения) терапию могут усилить антикоагулянтами непрямого действия.

Комбинированная антикоагулянтная терапия также проводится перед операциями на сердце и сосудах, при переливании крови, а также для профилактики тромбоза.

Лечение комбинацией из разных видов антикоагулянтов должно проводиться под постоянным контролем медицинских работников.

В связи с увеличением частоты приступов стенокардии и пароксизмальной мерцательной аритмии, при лечении двумя видами препаратов одновременно, постоянно контролируется наличие осадка в моче, скорость свертывания крови и уровень протромбина в крови.

Комбинированная антикоагулянтная терапия должна происходить под контролем медиков

Лечение комбинацией разных антикоагулянтов противопоказано при:

  • геморрагическом диатезе;
  • заболеваниях, сопровождающихся понижением свертываемости крови;
  • во время беременности;
  • нарушении функции печени и почек;
  • злокачественных новообразований;
  • язвенной болезни.

Также необходимо срочно прервать комбинированную терапию при появлении крови в моче.

Как определить эффективность от приема антикоагулянтов?

Непрямые коагулянты легко обнаружить в крови и даже измерить их эффективность. Для этого разработан специальный показатель под названием «международное нормализованное отношение».

  1. Человек, не принимающий непрямые антикоагулянты, будет иметь МНО чуть ниже 1.
  2. Пациент, принимающий варфарин, будет иметь МНО между 2,0 и 3,0. Увидев такие высокие показатели, медики будут готовы к тому, что может возникнуть внезапное кровотечение.
  3. Показатель МНО между 1 и 2 укажет на то, что больному может угрожать развитие ишемического инсульта.
  4. При МНО 4 и выше существует наибольший риск несвертывания крови и развития геморрагического инсульта.

Анализ крови на МНО показателен при терапии непрямыми антикоагулянтами

Но анализ крови на МНО не даст объективных показателей, если пациент принимает прямые антикоагулянты. Самой большой проблемой, связанной с новейшими прямыми антикоагулянтами, является отсутствие надежного способа оценки их эффективности.

Врачи могут узнать время остановки кровотечения, но нет никакого показателя, который бы оценил наличие антикоагулянтного воздействия. Например, это очень важно при лечении пациентов, поступивших в скорую помощь в бессознательном состоянии.

Если в медицинской карте не указано никакой информации о приеме больным антикоагулянтов с прямым действием, оперативно выявить их в крови достаточно сложно.

Что делать при передозировке?

Несмотря на все вышеперечисленные преимущества, врачи все же обеспокоены отсутствием конкретных антидотов для использования, в случае если возникла передозировка. Чтобы не допустить такого тяжелого состояния, врачи придерживаются следующих правил:

  • снижают дозу эпобаксана уже после 7 дней применения;
  • ксалерто требует снижения дозы после курса длиной в 21 день.

В настоящий момент при возникновении опасных для жизни кровотечений, в том числе вызванных непрямыми антикоагулянтами, пациенту вводится свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса, а также Фитонадион.

Фитонадион – один из немногих антидотов к антикоагулянтам

Фармакология и механизм действия каждого антидота отличаются. Для различных антикоагулянтов потребуются различные дозы и стратегии введения антидотов.

Длительность курса и дозировка антидотов рассчитывается в зависимости о того, как пациент реагирует на уже введенные препараты (бывают случаи, когда некоторые антидоты не только останавливают кровотечение, но и активизируют агрегацию тромбоцитов).

Показатели смертности при приеме ППА и АВК

У пациентов, получавших прямые антикоагулянты для профилактики осложнений болезней сердца, зарегистрировано большее количество внезапных кровотечений, но в то же время более низкие показатели смертности, в сравнении с пациентами, которые получали анагонисты витамина К. Не нужно делать вывод о том, что наличие кровотечений каким-то образом помогает уменьшить показатели смертности.

Такие противоречивые результаты связаны с тем, что большинство исследований проводятся в условиях стационара.

Все кровотечения, которые возникают тогда, когда пациент находится в больнице и получает прямые антикоагулянты через капельницу, очень быстро купируются квалифицированным медицинским персоналом и не приводят к летальному исходу.

А вот непрямые антикоагулянты больной чаще всего принимает без присмотра врачей, что и приводит к более высокому показателю летальных исходов.

Источник: http://serdec.ru/medikamenty/pryamye-nepryamye-antikoagulyanty

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.