Современный взгляд на роль ренин–ангиотензиновой системы в патогенезе диабетической ретинопатии

Антинатрийуретическая система

Современный взгляд на роль ренин–ангиотензиновой системы в патогенезе диабетической ретинопатии

Эта система отвечаетза сохранность Nа. Центральным гормономданной системы является альдостерон,концентрация которого зависит от наличияв крови натрия. Альдостерон увеличиваетреабсорбцию Nа и секрецию К. Причем этиизменения наступают не сразу послевведения альдостерона, а после 20-40 минут.Дело в том, что такой длительный латентныйпериод связан с механизмом действиягормона.

Механизм действия альдостерона

Альдостерон извнеклеточной жидкости проникает черезмембрану в клетку и в клетке он соединяетсяс белком рецептором (альдостерон-связывающимбелком). Этот комплекс проникает в ядро,где под его влиянием увеличиваетсясинтез информационной и транспортнойРНК.

Синтезированные РНК выходят вцитоплазму и в рибосомах активируютобразование белков, необходимых дляувеличения транспорта Nа.

Прежде всегоувеличивается выработка компонентовнатриевого насоса (Nа-К, АТФ-аза) иферментов, которые принимают участиев цикле Кребса, в ходе превращениякоторых образуется большое количествоАТФ – энергия, необходимая для работынасоса.

Т.о., если натриямало в крови, то выработка альдостеронаувеличивается, тем самым увеличиваетсяобратная реабсорбция натрия. Когда жесодержание натрия повышено, то наоборот,выработка и поступление альдостеронав кровь уменьшается, а это ведет куменьшению реабсорбции натрия, натрийвыводится с мочой.

Слайд

Натрийуретическая система

Наряду с этимисистемами имеется натрийуретическийгормон (атриопептид), вырабатываемый впредсердиях, который увеличиваетвыведение натрия и хлора почкамивследствие снижения реабсорбции натрияв дистальных отделах нефрона. Выработкуатриопептида стимулируют: 1) повышениедавления в предсердиях, что наблюдаетсяпри увеличении объема циркулирующейкрови.

2) повышение объема внеклеточнойжидкости в организме, 3) повышениеконцентрации натрия и АДГ в крови. Приэтом сначала тормозится выработкаренина, в результате чего угнетаетсясекреция альдостерона, что в свою очередьи ведет к снижению реабсорбции натрияв 90 раз и хлора в 50 раз. В результатевозрастает и выделение воды почками.

Массивный диурез в свою очередь приводитк снижению АД.

На реабсорбциюнатрия также влияет глюкагон. Он повышаетреабсорбцию натрия в восходящее коленопетли Генле.

Кроме того, врегуляции мочеобразования и поддержанияконстант крови участвует 3эндокринные системыпочки: ренин-ангиотензинная,простагландиновая и калликреин-кининовая.

Слайд

Ренин-ангиотензиновая система

Ренин-ангиотензиноваясистематесно связана с функционированиемюкстагломерулярногокомплекса (ЮГА).Ренин вырабатывается в гранулированныхклетках ЮГА кортикальных нефронов.Ренин, будучи белком с небольшиммолекулярным весом поступает в кровь,лимфу, мочу, разрушается в печени.

Ренин,поступив в кровь, действует наангиотензиногени превращает его вангиотензин-I.Он обладает не большой активностью.Ангиотензин-1под действием пептидазы в плазме итканях превращается вангиотензин-II.Ангиотензин –II обладает очень высокойбиологической активностью. Он повышаетАД в организме.

Ренин-ангиотензиннаясистема всвою очередь влияет на секрециюальдостерона, причемэто действие не связано с прессорнымэффектом ангиотензина, а обусловленоего прямым влиянием на синтез гормонакорой надпочечников. Поэтому ЮГА черезальдостерон тоже участвует в регуляцииосмотического давления крови. Т.о.

выделяют ренин-ангиотензин-альдостероновую(РАА) систему.

Главными стимуляторамиобразования ренина являются:

1) падение давленияв артериальной системе почек. Это можетбыть при падении АД в целом организмеили при сужении почечной артерии.

2)уменьшениеОЦК, дажепри отсутствии снижения АД, например,при кровопускании.

3) повышениевнутриканальцевого и интерстициальногодавления в почках,которые возникают при сужении мочеточниковили закупорки их камнем.

4) дефицит натрия.Причем это действие носит местныйхарактер, т.е. выработка ренина зависитот концентрации натрия в крови, котораяпротекает через почку.

Например, послевведения в организм гипотоническогораствора NаСl секреция ренина увеличивается.

Если на этом фоне в одну из почечныхартерий ввести гипертонический растворNаСl, то секреция ренина этой почкойснижается, тогда как вторая почкапродолжает усиленно выделять ренин.

5) увеличениесекреции прогестеронапри беременности

Секрецию ренинатормозит увеличение ионов кальция.Например, введение хлорида кальцияздоровым людям.

Слайд

Источник: https://StudFiles.net/preview/1576405/page:9/

Ангиотензин-ренин-альдостероновая система: схема, функции и ее роль

Современный взгляд на роль ренин–ангиотензиновой системы в патогенезе диабетической ретинопатии

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система является комплексом ферментов и гормонов, которые поддерживают гомеостаз. Регулирует равновесие соли и воды в организме и уровень артериального давления.

Механизм работы

Физиология ренин-ангиотензин-альдостероновой системы берет начало на границе коркового и мозгового вещества почки, где имеются юкстагломерулярные клетки, вырабатывающие пептидазу (фермент) – ренин.

Ренин является гормоном и начальным звеном РААС.

Ситуации, при которых ренин выделяется в кровь

Существует несколько состояний, при которых идет попадание гормона в кровеносное русло:

  1. Уменьшение кровотока в ткани почек – при воспалительных процессах (гломерулонефрит др.), при диабетической нефропатии, опухолях почек.
  2. Снижение объема циркулирующей крови (при кровотечении, многократной рвоте, поносах, ожогах).
  3. Падение уровня артериального давления. В артериях почек имеются барорецепторы, которые реагируют на изменение системного давления.
  4. Изменение концентрации ионов натрия. В организме человека имеются скопления клеток, которые отвечают на изменение ионного состава крови стимуляцией выработки ренина. Соль теряется при обильном потоотделении, а также при рвоте.
  5. Стрессы, психоэмоциональные нагрузки. Юкстагломерулярный аппарат почки иннервируется симпатическими нервами, которые активируются при негативных психологических влияниях.

В крови ренин встречается с белком – ангиотензиногеном, который вырабатывается клетками печени и забирает у него фрагмент. Образуется ангиотензин I, который является источником воздействия для ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В итоге получается ангиотензин II, который служит вторым звеном и является мощным вазоконстриктором артериальной системы (суживает сосуды).

Цель: повысить артериальное давление.

  1. Способствует синтезу альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников.
  2. Воздействует на центр голода и жажды в головном мозге, вызывая “солевой” аппетит. Поведение человека становится мотивированным на поиск воды и соленой пищи.
  3. Влияет на симпатические нервы, способствуя высвобождению норадреналина, который тоже является вазоконстриктором, но менее слабым по действию.
  4. Воздействует на сосуды, вызывая их спазм.
  5. Участвует в развитии хронической сердечной недостаточности: способствует пролиферации, фиброзу сосудов и миокарда.
  6. Снижает скорость клубочковой фильтрации.
  7. Тормозит выработку брадикинина.

Альдостерон – третий компонент, который действует на конечные канальцы почек и способствует выделению из организма ионов калия, магния и обратному всасыванию (реабсорбции) натрия, хлора, воды.

Благодаря этому возрастает объем циркулирующей жидкости, поднимаются цифры артериального давления, и усиливается почечный кровоток.

Рецепторы к альдостерону имеются не только в почках, но и в сердце, сосудах.

Когда организм достигает гомеостаза, начинают вырабатываться вазодилататоры (вещества, расширяющие сосуды) – брадикинин и каллидин. А компоненты РААС разрушаются в печени.

Схема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Как любая система, РААС может давать сбой. Патофизиология ренин-ангиотензин-альдостероновой системы проявляет при следующих состояниях:

  1. Поражение коры надпочечников (инфекция, кровоизлияние и травма). Развивается состояние нехватки альдостерона, и организм начинает терять натрий, хлор и воду, что приводит к уменьшению объема циркулирующей жидкости и снижению артериального давления. Состояние компенсируют введением солевых растворов и стимуляторов рецепторов к альдостерону.
  2. Опухоль коры надпочечников приводит к избытку альдостерона, который реализует свои эффекты и повышает давление. Также активизируются процессы деления клеток, возникает гипертрофия и фиброз миокарда, и развивается сердечная недостаточность.
  3. Патология печени, когда нарушается разрушение альдостерона и происходит его накопление. Патология лечится блокаторами рецепторов к альдостерону.
  4. Стеноз почечной артерии.
  5. Воспалительные заболевания почек.

Значение РААС для жизни и медицины

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и ее роль в организме:

  • принимает активное участие в поддержании нормального показателя артериального давления;
  • обеспечивает равновесие воды и солей в организме;
  • поддерживает кислотно-основной баланс крови.

Система может давать сбой. Воздействуя на ее компоненты, можно бороться с гипертонической болезнью. Механизм возникновения почечной гипертензии также тесно связан с РААС.

Высокоэффективные группы препаратов, которые синтезированы благодаря изучению РААС

  1. “Прилы”. Ингибиторы (блокаторы) АПФ. Ангиотензин I не переходит в ангиотензин II. Нет вазоконстрикции – нет повышения артериального давления. Препараты: Амприлан, Эналаприл, Каптоприл и др. Ингибиторы АПФ значительно улучшают качество жизни больных сахарным диабетом, обеспечивая профилактику почечной недостаточности.

    Препараты принимают в минимальной дозировке, которая не вызывает снижения давления, а лишь улучшает местный кровоток и клубочковую фильтрацию. Медикаменты незаменимы при почечной недостаточности, хронической болезни сердца и служат одним из средств лечения гипертонической болезни (если нет противопоказаний).

  2. “Сартаны”. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II.

    Сосуды не реагируют на него и не сокращаются. Препараты: Лозартан, Эпросартан и др.

Противоположной ренин-ангиотензин-альдостероновой системе является кининовая. Поэтому блокирование РААС приводит к повышению в крови компонентов кининовой системы (брадикинин и др.), что благоприятно влияет на ткани сердца и стенки сосудов.

Миокард не испытывает голодания, потому как брадикинин усиливает местный кровоток, стимулирует выработку естественных вазодилататоров в клетках мозгового вещества почек и микроцитах собирательных трубочек – простагландинов Е и И2. Они нейтрализуют прессорное действие ангиотензина II.

Сосуды не спазмированы, что обеспечивает адекватное кровоснабжение органов и тканей организма, кровь не задерживается и снижается формирование атеросклеротических бляшек и тромбов. Кинины благоприятно воздействуют на почки, увеличивают диурез (суточное выделение мочи).

Источник: http://fb.ru/article/339563/angiotenzin-renin-aldosteronovaya-sistema-shema-funktsii-i-ee-rol

Патогенез диабетической ретинопатии

Современный взгляд на роль ренин–ангиотензиновой системы в патогенезе диабетической ретинопатии

Многие механизмы развития ДР хорошо изучены, однако нет единой концепции патогенеза этого осложнения СД. Среди факторов, вызывающих развитие и прогрессирование ДР, наиболее существенными являются следующие:

  • метаболические,
  • гемодинамические,
  • гемореологические,
  • генетические.

Эти механизмы тесно взаимосвязаны и имеют тенденцию к взаимодействию, что в конечном счете обусловливает эволюцию ДР.

Метаболические факторы

Основным фактором, осуществляющим запуск и прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений СД, в том числе ДР, является длительно существующая гипергликемия. С ней связаны следующие биохимические нарушения:

  • усиление полиолового (сорбитолового) пути обмена глюкозы при высокой активности фермента альдозоредуктазы;
  • неферментативное гликозилирование белков и других содержащих аминогруппы соединений, приводящее к их необратимой структурно-функциональной модификации;
  • аутоокисление глюкозы, а также липидов и белков, что приводит к повышению уровня крайне реакционно способных свободных радикалов;
  • прямая глюкозотоксичность – длительное и неконтролируемое воздействие глюкозы на различные структуры клеток.

Полиоловый путь метаболизма глюкозы обнаружен в клетках стенки сосудов сетчатки – перицитах. Его ключевым ферментом является альдозоредуктаза. Гипергликемия усиливает экспрессию гена альдозоредуктазы, подтверждая взаимосвязь метаболических и генетических факторов ретинопатии.

При повышении уровня глюкозы в крови усиливается метаболизм глюкозы до сорбитола, не способного быстро покидать клетки. Осмотическое давление в клетках меняется и в результате нарушается нормальное построение их мембран.

Запасы НАДФ вследствие повышения активности альдозоредуктазы (НАДФ-зависимый фермент) истощаются, что способствует развитию “окислительного стресса”. Действие других ферментов, зависящих от НАДФ, в частности эндотелиальной NO-синтазы, ослабляется.

В условиях повышенного уровня свободных радикалов NO быстро ими инактивируется и усугубляет нарушения эндотелия сосудов, ускоряя развитие ретинопатии.

Однако лечение ингибиторами альдозоредуктазы больных СД типа 1 не подтвердило возможности предотвращения прогрессирования ДР. Взаимосвязь между неферментативным гликозилированием белков и прогрессированием ДР изучается. Клинические исследования с использованием аминогуанидина, который блокирует гликозилирование, продолжаются.

Хроническая гипергликемия может оказывать прямой эффект на генетический материал клетки. Этот путь, возможно, реализуется не как независимый механизм, а через другие процессы – сорбитоловый шунт или неферментативное гликозилирование белков.

Для исследования роли гипергликемии в развитии ДР был поставлен эксперимент: оценивали состояние базальной мембраны сосудов сетчатки у крыс, находящихся в условиях хронической галактоземии. В норме базальная мембрана сетчатки гомогенна и содержит коллаген IV и V типов.

У крыс с длительной галактоземией в базальной мембране сосудов сетчатки были найдены фибриллы коллагена III типа, который обычно представлен в интерстициальной ткани и отсутствует в базальной мембране сосудов. Предполагают, что ген коллагена III типа, в норме неактивный сетчатки, “активируется” в условиях диабета.

Это приводит к избыточному синтезу коллагена III типа, утолщению базальной мембраны капилляров сетчатки и окклюзии капилляров.

Гемодинамические факторы 

К гемодинамическим факторам, повреждающие капилляры сетчатки, относятся:

  • ускорение кровотока, наблюдаемое уже на ранних стадиях диабета;
  • внутрикапиллярная гипертензия;
  • нарушение ауторегуляции тонуса сосудов;
  • артериальная гипертензия.

Ускорение кровотока в сосудах сетчатки впервые установлено L.Esperance. Исследования показали, что существенное увеличение скорости кровотока становится заметным уже при концентрациях глюкозы 17 ммоль/л.

В то же время снижение уровня глюкозы в крови до гипогликемии также ускоряет кровоток. Таким образом, как гипер-, так и гипогликемия могут усиливать скорость кровотока в сосудах сетчатки на ранних стадиях ДР.

Механизм ауторегуляции тонуса сосудов способствует поддержанию нормального кровотока в микроциркуляторном русле сетчатки.

Этот механизм позволяет сосудам менять свой диаметр в зависимости от колебаний перфузионного давления: при увеличении перфузионного давления сосуды спазмируются и, наоборот при уменьшении давления перфузии сосуды расширяются. Этот механизм в норме обеспечивает постоянство кровотока в сосудах сетчатки.

До сих пор ведется поиск тех клеток в сосудах сетчатки которые обеспечивают процесс ауторегуляции тонуса сосудов. В перицитах посткапиллярных венул сетчатки обнаружены актин и миозин. Это позволяет сделать предположение, что ауторегуляция кровотока поддерживается в ходе нормального функционирования именно этих клеток.

Потеря перицитов при хронической гипергликемии нарушает механизм ауторегуляции тонуса сосудов, в результате чего любые колебания системного артериального давления (АД) беспрепятственно передаются на сосуды сетчатки.

Трансмиссия высокого АД на капилляры сетчатки вызывает развитие внугрикапиллярной гипертензии (по аналогии с внутриклубочковой гипертензией), что и способствует повреждению сосудов.

Исследователей интересует, какие факторы ответственны за поддержание тонуса сосудов сетчатки и в норме обеспечивают процесс ауторегуляции.

Большую роль в процессе поддержания тонуса сосудов сетчатки играют вазоактивные факторы, главным образом эндотелин-1 – вазоконстриктор сильного действия, продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов сетчатки. Рецепторы к эндотелию локализованы на перицитах.

Высокие концентрации глюкозы снижают интенсивность действия эндотелина-1.

Недостаток эндотелина-1 в комплексе с отсутствием контакта эндотелиальных клеток и перицитов может стать причиной локальной дилатации капилляров, обусловливающей начало “пропотевания” внутрисосудистого содержимого во внесосудистое пространство. Этот процесс приводит к образованию твердых экссудатов (за счет пропотевания липидов и белков) и мелкоточечных кровоизлияний (за счет пропотевания эритроцитов).

Снижение количества оксида азота (NO) и простациклина, обладающих сосудорасширяющими свойствами препятствует усилению вазодилатации в условиях избытка лактата.

Как фактору, отражающему общность ангиопатии (нефро-, нейро- и ретинопатии), большое значение придается ангиотенэину II – мощному вазоконстриктору, который в норме поддерживает нормальный
тонус сосудов сетчатки. Однако высокая активность этого фактора при диабете способствует нарушению ретинального кровотока.

Артериальная гипертония также приводит к ослаблению механизма ауторегуляции тонуса сосудов сетчатки. Так, у больных СД механизм ауторегуляции инактивируется при повышении уровня АД на 30% и умеренной гипергликемии (около 10 ммоль/л) и при повышении уровня АД на 15 % в условиях выраженной декомпенсации углеводного обмена (гликемия более 15 ммоль/л).

Артериальная гипертония способствует также структурно-функциональным изменениям сосудов сетчатки: разрастанию внутренней стенки капилляров, что ведет к сужению их просвета, замедлению кровотока, формированию венозного застоя, нарастанию гипоксии сетчатки.

Гемореологические факторы

Комплексное взаимодействие ранее метаболических и гемодинамических факторов обуславливает развитие ДР.

Метаболические факторы (неферментативное гликозитирование белков, прямая глюкозотоксичность) вызывают нарушение структурных белков базальной мембраны, форменных элементов крови: тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, что в свою очередь за пускает комплекс реакций со стороны свертывающей, фибринолитической, иммунной и других систем.

В условиях гипергликемии наблюдается активация тромбоцитов, проявляющаяся в усилении их агрегационной и адгезивной способностей.

Повышенная агрегация тромбоцитов по мнению многих исследователей, является наиболее значимым процессом в патогенезе диабетической микроангиопатии и ретинопатии в частности.

Неферментативное гликозилирование гемоглобина эритроцитов, структурных белков их мембраны уменьшает насыщаемость эритроцитов кислородом, их способность к деформации при прохождении через капилляры.

На поверхности измененных эритроцитов отмечается повышенная абсорбция различных белков плазмы.

Последнее уменьшает отрицательный мембранный потенциал, что приводит к гиперагрегации и/или повышенному выходу эритроцитов во внесосудистое пространство.

В последнее время изучается вопрос о роли лейкоцитов в развитии ДР. Рассматриваются процессы их активации и выделения протеаз и свободных радикалов, оказывающих повреждающее воздействие на окружающие клеточные структуры и способствующие формированию “окислительного стресса”.

Кроме того, макрофаги служат источниками цитокинов: интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, стимулирующих миграцию лейкоцитов с последующей адгезией к эндотелию сосудов.

Признаком усиления  активации лейкоцитов служит повышение уровня молекул адгезии лейкоцитов ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина в сыворотке больных диабетом с различными стадиями диабетической ретинопатии.

В последние годы появились сведения о том, что роль гиперкоагуляции и тромбообразования в развитии ДР не являются первостепенной. Так, E.M. Kohner с соавт. приводят данные, что у больных с болезнью Виллебранда или у больных, находящихся на постоянном лечении антикоагулянтами, т.е.

при состояниях, связанных с низкой коагуляционной способностью крови, также может развиться пролиферативная ретинопатия.

Следовательно, повышенная способность крови к тромбообразованию приводит к развитию ретинопатии только при сочетанном воздействии метаболических (гипергликемия, гиперлипидемия) и гемодинамических факторов.

Разумеется, указанные факты не исчерпывают всех накопленных к настоящему времени сведений о такой важной и еще до конца не изученной проблеме как патогенез ДР. 

Генетические факторы

Сахарный диабет типа 1 является классическим аутоиммунным заболеванием, имеющим сцепленность с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (локус МНС): аллелями DR3 и/или DR4, а также антигенами локуса DQw8 и DQw3,2.

Закономерно предположение и о сходном механизме развития его осложнений (ретинопатии, нефропатии) и возможном наличии определенных аллелей и/или генотипов этого локуса, предрасполагающих к развитию поздних сосудистых осложнений диабета или предохраняющих от них часть больных.

Поиски в этом направлении привели исследователей в тупик, поскольку полученные данные были крайне противоречивы.

  • Так, одни исследователи выявили сцепленность антигена DR4 с развитием ретинопатии, нефропатии и утолщением базальных мембран капилляров мышц.
  • Другие, наоборот, утверждали, что обнаружение антигена DR4 указывает на резистентность больных к летальным осложнениям СД.
  • По результатам третьей группы исследователей развитие и ретинопатии, и нефропатии не связано с локусами DR3 или DR4, поскольку они одинаково часто встречались как при осложненном, так и при неосложненном течении СД, а объясняется исключительно качеством метаболического контроля и наличием артериальной гипертонии.

Все исследования были проведены в основном в 70-80-е годы.

С внедрением в клиническую практику генетического обследования при помощи метода полимеразной цепной реакции стало возможным проведение более детального и углубленного изучения генетических
маркеров ангиопатий, в том числе и ретинопатии.

Так, была установлена ассоциация генотипов DR 3 – DQ2 – DRB1*0301, DQA1*0501 (р > 0,05) и DQB1*0201/ 0302 (р < 0,01) с выраженными стадиями ретинопатии у больных СД типа 1.

Полученные результаты позволяют сделать предположение, что генотип DQB1*0201/ 0302 является наиболее достоверным генетическим маркером выраженной ретинопатии, а генотип DRB1* 0301/0401 имеет лишь вторичное значение.

Наиболее вероятно, что лица с положительным генотипом DR3-DQ2/DR4-DQ8(DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201/DRB1*0401-DQA1*03-DQВ1*0302) относятся к группе наибольшего риска развития выраженной ретинопатии.

Проводятся многочисленные исследования в области изучения генетических аспектов развития ДР. Однако все исследователи указывают на необходимость продолжения поиска специфичных для ретинопатии маркеров при проведении широких проспективных обследований больших групп пациентов и лиц, принадлежащих к группам риска развития диабета, с учетом данных эпидемиологических исследований.

Наиболее успешным и многообещающим оказалось изучение ассоциации диабетических микроангиопатий (ретинопатии, нефропатии) с полиморфными маркерами различных генов-кандидатов. В развитии ДР немаловажную роль играет сорбитоловый путь обмена глюкозы, контролируемый активностью фермента альдозоредуктазы.

В связи с этим представляется интересным изучение возможной сцепленное сцепленности развития ДР с полиморфизмом гена, кодирующего активность этого фермента (ген ALR2). Этот ген расположен на 7-й хромосоме.

В 5'-концевой нетранслируемой части гена ALR2 расположен динуклеотидный микросателлит, состоящий из множественных копий повтора (СА)n.

Результаты проведенных исследований позволяют предположить, что в развитии ДР факторы ренин-ангиотензиновой системы, вероятнее всего, не играют ведущей роли.

Для данной микроангиопатии, скорее, вероятен механизм развития, основанный на накоплении в перицитах (клетки стенки капилляров сетчатки глаза) сорбитола вследствие метаболических нарушений полиолового пути обмена глюкозы при высокой активности фермента альдозоредуктазы.

Источник: https://eyesfor.me/home/eye-diseases/retinal-pathology/pathogenesis-dr.html

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.